熊銳華，胡國昌

（桂林市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，廣西 桂林）

0 引言

惡性腫瘤是危害人類健康的重大疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在我國，惡性腫瘤成為繼心血管疾病造成國民死亡的第二大疾病。惡性腫瘤的治療主要有手術、化療、放療、靶向、免疫治療等手段。多數(shù)腫瘤因其發(fā)現(xiàn)較晚，確診時分期較晚，喪失了手術機會，選擇化療、放療。但是腫瘤的耐藥性，對放化療的不敏感性，使得越來越多的研究者把目光聚集到了傳統(tǒng)中醫(yī)藥，以期從古老的東方文明中草藥中找到有效的抗腫瘤藥物。

青蒿，《神農(nóng)本草經(jīng)》云：味苦，寒。歸肝、膽、腎經(jīng)。主疥瘙，痂癢，惡瘡，殺虱，留熱在骨節(jié)間，明目。古人用其清退虛熱，截瘧。屠呦呦團隊從菊科植物黃花蒿中提取出了一種含過氧橋結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)脂類化合物—青蒿素，具有很強的抗瘧活性。其主要衍生物有青蒿琥酯（artesunate，ART）、雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）、蒿甲醚、蒿乙醚，以及不同化合物的青蒿素雜合體[1]。大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物不僅僅具有強大的抗瘧活性，還具有抗腫瘤活性。本文就青蒿素及其衍生物在相關系統(tǒng)腫瘤中的研究發(fā)現(xiàn)做一綜述。

1 在消化系腫瘤中的研究

青蒿作為傳統(tǒng)中草藥，歸經(jīng)主要歸于肝膽經(jīng)。其在消化系腫瘤中同樣應用廣泛。辛悅等[2]通過實驗研究，發(fā)現(xiàn)β－二氫青蒿素－大黃素復合物可能通過下調(diào)了細胞周期相關蛋白CyclinD1 和增殖型抗原Ki67 蛋白表達，從而發(fā)揮細胞毒作用，誘導人胃癌SGC-7901 細胞發(fā)生凋亡。劉元等[3]研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素可能是通過作用細胞溶酶體，誘導細胞凋亡及激活機體免疫系統(tǒng)使細胞處于高凋亡狀態(tài)，從而促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長。王惠國等[4,5]研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥脂聯(lián)合索拉非尼對肝癌細胞的抑制率優(yōu)于索拉菲尼單藥，研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥脂以濃度依賴方式使肝癌細胞發(fā)生G2/S 期阻滯，其可能是通過抑制AKT/c-Myc 信號通路實現(xiàn)的。青蒿琥脂提高了肝癌細胞對索拉非尼的敏感性。同時該研究者研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素通過影響天冬氨酸-丙氨酸-谷氨酸代謝通路，降低谷氨酸的含量從而抑制肝癌細胞的生長。陳淑怡等研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯增強了順鉑對肝癌HepG2 的增殖抑制作用。楊加順等[6]研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素以時間、劑量依賴的方式，通過抑制β-catenin 從細胞質(zhì)向細胞核的轉(zhuǎn)運，進而抑制上皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)換，從而發(fā)揮了對肝癌HepG2 細胞的抑制作用。毛琳琳的細胞學研究則發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯可以通過誘導食管癌細胞G1/S 期周期阻滯，且呈現(xiàn)時間、濃度依賴性，其作用機制可能是青蒿琥酯作用食管癌細胞，產(chǎn)生大量活性氧，損傷腫瘤細胞DNA，激活ATM，下調(diào)細胞周期相關蛋白CyclinD1 表達，使細胞周期G1/S 期阻滯，使細胞凋亡。同時還發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可以下調(diào)抗凋亡蛋白白介素-2的表達，通過線粒體凋亡通路促進細胞凋亡?？掠谂嗟萚7]研究發(fā)現(xiàn)青蒿素聯(lián)合吉西他濱可通過抑制ERK1/2 信號通路激活來下調(diào)p-ERK1/2、bcl-2、線粒體內(nèi)細胞色素C 蛋白表達并上調(diào)bax、胞漿內(nèi)細胞色素C 及Caspase-3 表達從而誘導結(jié)腸癌細胞凋亡。郭穎等研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥脂可能通過調(diào)控線粒體途徑來抑制結(jié)腸癌Lovo 細胞的增殖。馮冰玉等[8]通過脾臟種植法構(gòu)建結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移模型，研究青蒿素-β-環(huán)糊精包合物和雙硫侖聯(lián)合給藥對腸癌肝轉(zhuǎn)移的抑制作用，發(fā)現(xiàn)其對腸癌肝轉(zhuǎn)移具有抑制作用。綜上所述，最新研究發(fā)現(xiàn)青蒿素及其衍生物對消化系統(tǒng)腫瘤具有抑制作用，其作用機制多樣，具體作用機制有待進一步研究。

2 在生殖系統(tǒng)腫瘤的研究

王敏等研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥脂可以增加卵巢癌的化療敏感性，可能是通過阻斷惡性腫瘤的細胞表面鐵轉(zhuǎn)運蛋白受體，促進細胞凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的多耐藥性，增加化療敏感性。陳麗華等[9]研究表明青蒿琥脂通過抑制蛋白酶表達、調(diào)節(jié)Th1/Th2 細胞因子分泌，介導抗腫瘤免疫應答來抑制卵巢癌細胞侵襲。楊超等通過細胞學實驗觀察到青蒿琥脂作用于乳腺腫瘤MDA-MB-231 細胞，使細胞線粒體膜電位降低，引起細胞凋亡，從而抑制了乳腺腫瘤MDA-MB-231 細胞的侵襲和遷移能力。胡碧輝等[10]的實驗研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥脂濃度依賴性的上調(diào)子宮內(nèi)膜癌Ishikawa 細胞AMPK 蛋白的表達，激活AMPK/mTOR/S6K1 信號通路，下調(diào)mTOR、S6K1 蛋白的表達，從而抑制了子宮內(nèi)膜癌Ishikawa 細胞的增殖，起到了抗腫瘤作用。王佳茜等[11]實驗研究發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素劑量依賴性的下調(diào)PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）mRNA 及蛋白的表達，抑制AKT（蛋白激酶B）的磷酸化，從而實現(xiàn)對宮頸癌小鼠的放療增敏效果。綜上所述，青蒿素在婦科腫瘤中可能通過鐵蛋白運輸，調(diào)控信號通路，調(diào)控線粒體促進細胞凋亡等不同作用機制，促進婦科腫瘤細胞的凋亡及增加其對放化療的敏感性。

3 在肺癌中的研究

肺癌作為發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，一直是腫瘤學領域研究的熱點。青蒿素及其衍生物對肺癌的作用研究深入而廣泛。研究表明，雙氫青蒿素可降低PI3K 活性和GLUT2 的表達進而抑制細胞糖酵解代謝，并可抑制肺癌細胞的增殖，誘導肺癌細胞凋亡。對比研究證實，干葉青蒿和青蒿琥酯對肺癌細胞的抑制機制有所不同，干葉青蒿對肺癌細胞增殖的抑制作用強于青蒿琥酯。靳彩玲等發(fā)現(xiàn)，青蒿素能誘導兩種非小細胞肺癌細胞(ASTC-a-1和A549 細胞)ROS 介導的細胞凋亡。穆德廣等發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素可通過下調(diào)SPC-A-1 細胞內(nèi)生存素的表達，從而誘導SPC-A-1 細胞發(fā)生G2/M 周期阻滯，發(fā)揮抑制肺癌細胞生長的作用。肺癌治療方面，大量研究均證實了青蒿素及其衍生物與其他治療具有協(xié)同作用。廖奎等的研究證實雙氫青蒿素可增加肺癌細胞株的放療敏感性。而雙氫青蒿素與化療聯(lián)用則可增強化療療效，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。青蒿素或雙氫青蒿素與分子靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼聯(lián)用，可抑制肺癌細胞增殖，誘導肺癌細胞凋亡，組織肺癌細胞增殖周期，提高分子靶向治療療效[12]。所以，青蒿素及其衍生物不但能單獨發(fā)揮對肺癌的抗腫瘤作用，而且對放療、化療和分子靶向治療具有增敏作用。

本文論述了青蒿素及其衍生物在消化系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤及肺癌中的基礎研究及臨床研究，眾多實驗研究表明，青蒿素及其衍生物通過多種作用機制、不同的生物學效應，在抗腫瘤治療中起到了抑制腫瘤細胞增殖、抑制侵襲、轉(zhuǎn)移的功效，并能誘導腫瘤細胞凋亡，增加腫瘤細胞放化療及分子靶向治療敏感性等作用。相比于化療藥物，青蒿素及其衍生物具有副作用小、抗腫瘤譜廣等優(yōu)點[13]。但因其作用機制多樣，對其抗腫瘤機制的研究缺乏系統(tǒng)共識。但其應用前景廣闊，期待研究者早日闡明其作用機制，推廣應用于臨床抗腫瘤。