植物多糖對肺癌細胞以及惡性黑色素瘤細胞增殖抑制作用的研究進展

李巖，陳貴元,2*

(1.大理大學基礎醫(yī)學院，云南 大理 671000；2.云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點實驗室，云南 大理 671000)

0 引言

多糖是由酮糖或醛糖通過糖苷鏈連接而成，是10個以上的單糖聚合而成，又稱為多聚糖[1]。多糖優(yōu)異的生物相容性、藥理特性和治療活性使其成為繼核苷酸和蛋白質(zhì)之后第三重要的天然生物大分子[2]，廣泛分布于自然界中，主要存在于動物、植物、微生物細胞中。植物多糖資源豐富，簡單易得，目前的研究表明，植物多糖具有多種生物學活性，如抗氧化[3]、抗凝血[4]、降血糖[5]、降血脂[6]、抗腫瘤[7]、抗衰老[8]等作用。近年來植物多糖用于抗腫瘤細胞增殖、促凋亡作用的研究結果引起了科學家們的廣泛關注[7]，植物多糖類抗腫瘤藥物的試驗研究逐漸成為了一個研究熱點。

肺癌約占全球癌癥的11.6%[9]，肺癌是全球公認的最常見的腫瘤，其發(fā)病率與死亡率正逐年上升。肺癌起源于不同的上皮組織，按病理分型，肺腺癌是肺癌的主要病理類型[10]，其中女性最多見。小結節(jié)的外周病灶是肺腺癌的典型表現(xiàn)，不易被發(fā)現(xiàn)，且預后較鱗癌差，易發(fā)生轉移，故患者的5年存活率低?，F(xiàn)對于肺癌的治療方法有手術治療、靶向治療、全身化療、放療以及聯(lián)合治療[11,12]。惡性黑色素瘤(Malignant Melanoma，MM)來源于黑素細胞，因細胞反常增殖導致腫瘤形成，在皮膚腫瘤中，它具有惡性程度高、轉移率高、死亡率高的“差評”[13,14]。轉移性黑素瘤患者五年存活率低于10%。近幾年來，MM的發(fā)病率逐年增長，2016年USA皮膚惡性黑素瘤新增加的患者數(shù)約76380人，死亡患者數(shù)高達10130人[15]。參照以往年份，中國MM患病率按3%-5%的比例持續(xù)上漲[16,17]，且新增患者均超過8000人/年[18]。

綜述了國內(nèi)外近20年來植物多糖對肺癌和惡性黑色素瘤細胞增殖抑制作用的研究，為植物多糖抗腫瘤機制以及植物多糖類抗腫瘤藥物的開發(fā)與利用提供基礎。

1 植物多糖對肺癌細胞的增殖抑制、促凋亡以及遷移抑制作用

在王靜等[19]研究發(fā)現(xiàn)，苦參多糖處理后，肺癌A549細胞中PI3K、Akt、Bcl-2蛋白表達降低，證明其可能通過抑制PI3K/Akt通路誘導肺癌細胞凋亡。茯苓多糖使肺癌A549細胞中免疫因子TNF-α、IL-2表達上調(diào)，可見減少放化療引起的不良反應，并使長春瑞濱和順鉑聯(lián)合用藥的藥用效果明顯提升[20]。枸杞多糖單獨或聯(lián)合順鉑作用人肺腺癌細胞A549能夠非常顯著降低Bcl-2、提高Bax、Caspase-3表達量及Bax/Bcl-2值(P<0.01)。實驗結果顯示，枸杞多糖聯(lián)合順鉑用藥可以明顯促進A549細胞凋亡[21]。

羊棲菜多糖[22]可以抑制肺癌細胞株SPC-A-1細胞增殖，可能與下調(diào)MMP2、MMP9表達水平、上調(diào)Ecadherin表達水平有關，提示了羊棲菜多糖具有潛在的抗腫瘤轉移作用。

茯苓多糖能夠顯著抑制肺癌細胞CL1的遷移，并可通過調(diào)節(jié)FAK和AKT的磷酸化通路，抑制CL1細胞增殖[23]。

香菇多糖單獨使用可抑制Lewis肺癌細胞株的增殖，當香菇多糖與順鉑、吉西他濱兩種或3種藥物聯(lián)合使用時可顯著抑制該細胞株增殖[24]。黃芪多糖可能通過抑制核因子(NFKB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的激活，達到抑制小鼠Lewis肺癌細胞轉移的目的[25]。

紅花多糖在Transwell、細胞劃痕實驗結果中證明了其對肺癌H460、H1299、A549細胞均有抑制腫瘤細胞轉移的作用[26]。

2 植物多糖對惡性黑色素瘤細胞的增殖抑制、促凋亡以及遷移抑制作用

研究表明，與對照組相比，海帶屬、海葵屬和紫菜屬提取的三種海藻多糖均可抑制G-361細胞生長，且呈濃度依賴性[27]。

褐藻多糖可通過上調(diào)乳酸脫氫酶(LDH)以及下調(diào)超氧化物歧化酶(SOD)的蛋白表達水平來誘導B16細胞凋亡[28]。海參皂苷、達卡巴嗪以及合用達卡巴嗪均抑制小鼠B16-F10細胞生長，其中海參皂苷與達卡巴嗪合用藥效最佳，其機制可能與細胞中Caspase-3、Caspase-9蛋白含量增加，調(diào)節(jié)凋亡信號通路因子有關[29]。Yang Jinyu等分離出冬蟲夏草多糖并對載瘤(B16)小鼠中原癌基因(c-Myc、c-Fos)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)開展研究，研究表明蟲草多糖中、高劑量組與未處理組相比，小鼠肝、肺組織中c-Myc、c-Fos、VEGF的含量均顯著下降[30]。

紅參酸性多糖(RGAP)，從韓國紅參中分離得到的。Han Shin等研究發(fā)現(xiàn)，當紫杉醇(10 mg/kg)和RGAP (100mg/kg)聯(lián)合應用于植入B16黑色素瘤移植小鼠時，每只小鼠的腫瘤重量降低76.3%，提示RGAP可作為紫杉醇的一種輔助藥物應用，其輔助抗腫瘤作用可能與其具有特異性B細胞有絲分裂活性、能夠誘導脾細胞分泌IL-6因子有關，還可能與恢復紫杉醇抑制的脾細胞增殖和NK細胞活性有關[31]。

不同濃度枸杞多糖均可抑制A375細胞遷移、侵襲能力，與陰性對照組相比，在0-15g/L的有效濃度下枸杞多糖濃度越高，則其抑制作用越明顯[32]。張麗嬌等對不同濃度(50,100,200μg/mL)銀杏葉多糖在體外MTT細胞毒性實驗結果中發(fā)現(xiàn)其均可抑制A375細胞增殖(P<0.05)，且隨著多糖濃度升高，抑制細胞增殖作用越明顯，呈時間、劑量依賴性[33]。研究表明，海帶中分離得到的水溶性多糖WPS-2-1對A375細胞具有較強抑制細胞增殖和促進細胞凋亡的能力，主要與參與調(diào)節(jié)線粒體凋亡通路和Bcl-2家族蛋白表達有關[34]。

3 結語與展望

目前，惡性腫瘤已成為威脅人類生命健康最常見的疾病之一，常用的治療方法有手術切除、放療、激素治療、抗激素治療和化療。由于臨床放療、傳統(tǒng)化療等抗腫瘤藥物會引起患者消化道反應、肝腎毒性、骨髓抑制等毒副作用。在抗腫瘤化學藥物殺死腫瘤細胞的同時，亦會殺死機體的正常細胞，導致患者機體免疫功能下降，對人體造成嚴重的毒副作用，且價格昂貴。因此，開發(fā)低廉且毒副作用小的新型抗腫瘤藥物的研究已經(jīng)成為國內(nèi)外科學家的一個重要課題。而天然提取物-植物多糖，具有抗腫瘤活性、安全、低毒等特點，已成為新型抗腫瘤藥物的研究熱點，植物多糖憑借其增強免疫、無毒、無副作用的優(yōu)勢有望成為臨床抗腫瘤的新型藥物。

植物多糖對肺癌和惡性黑色素瘤的抗腫瘤活性機制研究目前集中在信號通路、免疫因子、原癌基因、基質(zhì)金屬蛋白酶等方面，以及與臨床治療藥物聯(lián)合使用，輔助其增強機體免疫，減少藥物副作用。目前還主要處在實驗室研究階段，隨著現(xiàn)代生物技術及醫(yī)學的發(fā)展，植物多糖類抗腫瘤臨床藥物的開發(fā)和應用，將會越來越受到科學工作者的重視，植物多糖的分級純化以及多糖的結構與抗腫瘤活性的構效關系的研究也將是今后研究的熱點。