伊布替尼致3例特殊不良反應的病例分析及文獻復習

徐成波，廖 斌，齊 彥

0 引言

伊布替尼是全球首個布魯頓酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，BTK)抑制劑，通過抑制 BTK 信號通路，選擇性、不可逆性抑制B淋巴細胞活性，應用于慢性淋巴細胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL)、華氏巨球蛋白血癥 (Waldenstrom macroglobulinemia，WM)以及復發(fā)套細胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma，MCL)等疾病的治療。伊布替尼2017年在國內上市，隨著用藥患者增多，臨床上逐漸出現一些特殊不良反應，如出血、房顫、乙肝病毒再激活等。為加深對伊布替尼的認識，本文總結了3例我院明確診斷為B細胞慢性淋巴增殖性腫瘤的患者在應用伊布替尼后發(fā)生特殊不良反應的病例資料，并進行文獻復習。

1 病例資料

病例1，男，73歲，因雙下肢浮腫伴泡沫尿3個月于2019年3月27日就診于我院。入院查體：輕度貧血貌，雙下肢輕度水腫。實驗室檢查：白細胞計數7.2×109/L，血紅蛋白 98 g/L，血小板計數239×109/L。血清M蛋白為免疫球蛋白M，LAM輕鏈型。免疫球蛋白M 5.39 g/L、輕鏈LAM 87.70 mg/L。骨髓增生活躍，漿細胞比例2.0%。骨髓病理免疫組化示小B細胞淋巴瘤免疫表型。骨髓流式細胞學可見約6.5%的CD5陰性、CD10陰性的成熟單克隆B淋巴細胞。-13q14、-17p、+1q2、t(14;16)、t(4;14)、t(11;14)FISH探針檢測陰性。MYD88基因突變陽性(p.L265L)。診斷：華氏巨球蛋白血癥。予伊布替尼(西安楊森，批號為H20181066，規(guī)格140 mg×90粒) 420 mg，po，qd。服藥2周后，2019年4月10日晨起排黑便2次，糞隱血陽性，考慮急性消化道出血。查白細胞計數 9.0×109/L，血紅蛋白103 g/L，血小板計數182×109/L，纖維蛋白原5.70 g/L，D-二聚體0.71 mg/L?；颊呒韧鶡o消化性潰瘍病史，未服用阿司匹林、華法林等藥物，臨床藥師分析為伊布替尼導致出血，建議暫停伊布替尼，予泮妥拉唑抑酸護胃，磷酸鋁凝膠、康復新液修復胃黏膜等治療。1周后出血癥狀完全緩解，在保護胃黏膜的情況下伊布替尼減量并繼續(xù)治療。

病例2，男，63歲，因白細胞進行性增高半年于2019年2月11日就診于我院。入院查體：輕度貧血貌，雙側頸部、腋窩、腹股溝可觸及數枚蠶豆大小腫大淋巴結，脾肋下1 cm可觸及。實驗室檢查：白細胞計數44.6×109/L，淋巴細胞計數37.4×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板計數74×109/L。乙肝表面抗原陰性、核心抗體陽性。乙型肝炎病毒DNA低于檢測下限。骨髓中成熟淋巴細胞占80%。骨髓病理形態(tài)符合淋巴細胞增殖性腫瘤。骨髓流式細胞學符合CLL免疫表型。-17p13、-11q22.3 FISH探針檢測陰性。IgVH突變陽性(VH3)。胸腹部CT示縱隔及雙側腋窩，肝門區(qū)及腹膜后多發(fā)淋巴結腫大。診斷：慢性淋巴細胞白血病(Rai Ⅳ期；Binet C期)。予伊布替尼(西安楊森，批號：H20181066，規(guī)格140 mg×90粒) 420 mg，po，qd。服藥5個月后，漸感乏力、納差，2019年7月20日查天冬氨酸氨基轉移酶 243.8 U/L，丙氨酸氨基轉移酶 494.6 U/L，總膽紅素56.9 μmol/L，直接膽紅素37.5 μmol/L，間接膽紅素19.4 μmol/L。乙型肝炎病毒DNA 1.17×106IU/ml。臨床藥師分析患者應用伊布替尼前為乙肝病毒攜帶，但DNA拷貝數低于檢測下限，用藥后出現肝功能異常，結合DNA檢測結果，考慮乙肝病毒再激活，建議暫停伊布替尼，給予抗病毒治療，待病毒DNA載量下降至103再予治療。

病例3，男，72歲，3年前發(fā)現雙側腹股溝腫物，在我院行淋巴結活檢后診斷為套細胞淋巴瘤(Ⅳ期B組)，予R-CHOP方案化療8個療程后PET-CT評估為完全緩解。后予利妥昔單抗單藥維持治療至2018年7月，再次發(fā)現頸部和右側腹股溝多發(fā)腫大淋巴結，再行淋巴結活檢示套細胞淋巴瘤。診斷：套細胞淋巴瘤復發(fā)。予利妥昔單抗、來那度胺、地塞米松聯合化療5個療程，腫大淋巴結未見明顯縮小。2019年1月予伊布替尼(西安楊森，批號：H20181066，規(guī)格140 mg×90粒) 560 mg，po，qd。2019年7月5日出現心悸、心慌。入院血壓108/71 mmHg，心率117次/min，心律絕對不齊，第一心音強弱不等。高血壓病史10年。實驗室檢查：白細胞計數7.5×109/L，血紅蛋白 131 g/L，血小板計數 113×109/L。B型鈉尿肽1 490 pg/ml，肌鈣蛋白T0.01 ng/ml，肌酸激酶MB 0.95 ng/ml。甲狀腺功能正常。心電圖示異位心律，心房顫動(快速型)。心臟彩超示左房增大，左室壁增厚，主動脈輕度反流，左室舒張功能減低。經食道超聲示左房及左心耳未見血栓形成，卵圓孔未閉。心內科會診后診斷為心律失常(心房顫動)。臨床藥師分析認為患者雖有心血管疾病基礎，但血壓控制良好，治療前心電圖和心臟彩超未見明顯結構改變，應用伊布替尼半年后出現心房顫動，考慮為伊布替尼誘發(fā)。建議暫停伊布替尼，停藥1周后癥狀緩解，復查心電圖示竇性心律?；颊咝猩漕l消融手術后繼續(xù)伊布替尼治療，未再發(fā)生上述反應。

2 討論

伊布替尼因其獨特的作用機制，較高的總反應率和無進展生存率使廣大患者獲益。盡管伊布替尼耐受性良好，但仍有部分患者因不良反應導致停藥。在一項針對CLL患者應用伊布替尼的研究中，因不良反應的停藥率高達41%，且因藥物的繼發(fā)毒性而中斷治療的比例達51%[1]。另外一項關于伊布替尼治療MCL的臨床試驗發(fā)現，超過30%的患者出現不良反應，最常見的不良反應包括腹瀉、關節(jié)痛和血液學毒性[2]。研究顯示，BTK作為Tec蛋白激酶家族成員中的非受體酪氨酸激酶，主要表達于B 淋巴細胞。伊布替尼能與BTK靶向結合發(fā)揮抗腫瘤作用，還能抑制Tec酪氨酸激酶家族的其他成員，如Tec蛋白酪氨酸激酶(TEC)及白細胞介素-2誘導T細胞特異激酶(ITK)等，與這些激酶的結合可能是伊布替尼產生不良反應的重要原因。目前，伊布替尼的不良反應研究多集中在血細胞減少、惡心、腹瀉、疲乏、骨痛、感染和皮疹等常見癥狀，而對于出血、乙肝病毒再激活、房顫等少見不良反應的認識相對不足。

2.1 出血 在早期的臨床試驗中發(fā)現伊布替尼導致的出血發(fā)生率較高，可達4%～9%[2]，常見的出血形式是皮膚瘀斑、瘀點，這些患者多合并應用華法林、非甾體抗炎藥等[3-5]。在另一項針對復發(fā)難治MCL的臨床試驗中，伊布替尼合并使用抗凝和/或抗血小板藥物的患者，總的出血發(fā)生率為69%，3～4級的出血發(fā)生率為8%[2]。因此，建議應用伊布替尼時應盡量避免同時使用這些藥物，但這些藥物并非是伊布替尼應用的禁忌證。研究表明，伊布替尼導致的出血傾向主要與膠原受體糖蛋白Ⅵ及C型凝集素樣受體-2下游血小板活化通路中的BTK和TEC激酶受抑相關，并影響血管性血友病因子相關的血小板黏附功能。對于伊布替尼導致的輕度出血以對癥處理和保護措施為主。對于嚴重出血，停藥和輸注血小板是主要措施，伊布替尼的抗血小板作用一般在停藥2.5 d后會逐漸減弱。本文第1例患者并無出血的高危因素，應用伊布替尼2周后即發(fā)生了消化道出血的不良事件，提示在伊布替尼臨床應用過程中尤其是治療早期，應密切監(jiān)測患者的出血表現，避免使用誘發(fā)出血的藥物，一旦有嚴重出血應及時停藥。

2.2 乙肝病毒再激活 2017年澳大利亞治療產品管理局(TGA)在《醫(yī)藥安全信息更新》上刊發(fā)了一項基于臨床試驗和上市后病例報告的提示，認為伊布替尼與乙肝病毒再激活的關聯性為“可能”或“很可能”[6-7]。因此，研究者建議在伊布替尼治療前，必須進行乙肝病毒血清學檢測，但是對既往有乙肝病毒感染史的患者是否需預防性抗病毒治療仍存在爭議。本文第2例患者是乙肝病毒攜帶者。伊布替尼治療前乙肝病毒DNA水平處于檢測下限，但治療5個月后，乙肝病毒被重新激活并復制導致患者肝功能損害，最終中斷治療。建議使用伊布替尼前明確患者乙肝病毒感染情況，治療期間密切監(jiān)測乙肝病毒狀態(tài)和DNA水平，以盡早發(fā)現再激活狀態(tài)。如果患者疾病進展較快，必須應用伊布替尼來控制病情時，應在乙肝病毒DNA<20 000 IU/ml時啟動治療，而進展較慢者則可待DNA<500 IU/ml甚至檢測不到時再開始[8]。

2.3 房顫 由于伊布替尼的適應證人群集中在高齡患者，因此伊布替尼導致的心血管事件是臨床研究十分關注的問題。2018 年 7 月，加拿大衛(wèi)生部網站通報了伊布替尼導致嚴重且危及生命的室性心動過速風險的評估結果，認為伊布替尼與室性心動過速之間可能存在關聯。在一項針對2 292例既往無房顫病史的患者應用伊布替尼后的研究中，房顫總發(fā)生率為6.1%，發(fā)生的中位時間約為4個月，且隨時間延長發(fā)生率增至9%～16%[9]。梅奧診所對CLL數據庫分析發(fā)現，患者發(fā)生房顫的主要危險因素為年齡 (≥65歲)、男性、高血壓、既往心臟病或房顫病史、糖尿病、心臟瓣膜病等[10]。伊布替尼促進房顫發(fā)生的機制尚未明確。目前，對于伊布替尼導致的房顫尚無統(tǒng)一的處置指南，多數研究者建議在房顫得到控制之前需要暫停用藥，此后是否可繼續(xù)用藥及劑量調整應根據患者的疾病狀態(tài)、體能狀況及房顫的嚴重程度綜合判斷。因此建議患者在伊布替尼應用前行心電圖檢查并監(jiān)測心電圖變化，盡可能早期發(fā)現和處理。本文第3例患者，具有高齡、高血壓等高危因素，伊布替尼治療半年后出現房顫，鑒于患者的疾病處于復發(fā)狀態(tài)，二線治療后疾病未緩解，為了不中斷伊布替尼治療，予行射頻消融術去除房顫發(fā)生的心臟電生理基礎，以保證后續(xù)治療。

總之，伊布替尼的臨床實踐證明其安全性具有預測性和可控性，其對患者治療的獲益遠大于風險事件的發(fā)生，但是對于伊布替尼誘發(fā)的特殊不良反應仍值得我們重視和警惕，及時采取有效的應對措施，才能實現藥物療效的最大化。