一例門冬胰島素30注射液致自身免疫性低血糖的處置分析

王 靜，張榮萍，陳伯華*，殷曉芹，吉順莉，范震宇，李 妍

0 引言

胰島素自身免疫性綜合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是臨床上引起低血糖的少見疾病，其主要特點為患者未用外源性胰島素而出現(xiàn)低血糖的反復發(fā)作，血液中可檢測到顯著增高的免疫活性胰島素以及高滴度的胰島素抗體(IAA)[1]，常由含巰基藥物誘發(fā)[2]。外源性胰島素也可誘發(fā)IAS，臨床上不常見，易與其他原因導致的低血糖相混淆。本文通過臨床藥師參與1例糖尿病患者使用門冬胰島素30注射液導致IAS的治療，分析患者低血糖可能的原因，提出治療方案及用藥監(jiān)護建議，為臨床安全、合理用藥及臨床藥師開展相關藥學服務工作提供參考。

1 病例介紹

患者，男，81歲，因“夜間發(fā)作性心悸、手抖、出冷汗半個月”入院?；颊?年前確診為2型糖尿病，予控制飲食及運動治療2年，空腹血糖控制在7～8 mmol/L。后發(fā)現(xiàn)血糖繼續(xù)升高，加用格列齊特片80 mg qd口服，自訴血糖控制尚可?；颊甙肽昵绑w檢發(fā)現(xiàn)左上肺占位，在外院行手術治療(早期腫瘤，未行化療)，出院后更改降糖方案為門冬胰島素30注射液早30 U、晚14 U皮下注射，血糖控制尚可，無低血糖反應。半個月前，患者夜間2∶00～3∶00反復心悸、手抖、出冷汗，隨機血糖3～4 mmol/L，進食后好轉，予以減少晚餐前胰島素注射量。10 d前患者夜間被發(fā)現(xiàn)呼之不應、全身大汗，隨機血糖2.3 mmol/L，給予靜脈葡萄糖注射后清醒，并入住當?shù)蒯t(yī)院，予停用門冬胰島素30注射液，監(jiān)測血糖示白天血糖高，最高血糖23.0 mmol/L，但夜間仍反復有低血糖發(fā)生，隨機血糖<3.9 mmol/L，現(xiàn)為進一步診治，收住入院。患者無藥物過敏史，有高血壓病史15年，最高血壓180/100 mmHg，口服北京零號1片qd降壓，血壓控制尚可。阿司匹林腸溶片100 mg/d服用史5年，用于心血管疾病的一級預防。余病史無特殊，無家族性遺傳病。入院檢查：T 36.2 ℃，P 79次/min，R 19次/min，BP 150/80 mmHg，身高175 cm，體重75 kg，腰圍93 cm，BMI 22.86 kg/m2，腰高比0.53。查體無陽性體征。胰島素(空腹)>1 000 mIU/L，C肽5.89 μg/L。糖化血紅蛋白6.2%。入院診斷：①低血糖癥；②2型糖尿??；③高血壓病3級(極高危)；④左肺原位癌術后。

患者入院后繼續(xù)停用門冬胰島素30注射液，并監(jiān)測血糖和完善相關檢查，入院第1日血糖(午餐后、晚餐前、晚餐后、睡前)：12.3、8.0、12.5、12.2 mmol/L，患者午夜有手抖、出冷汗，進食后測血糖5.2 mmol/L，第2日早餐前血糖2.7 mmol/L，胰島素/C肽釋放試驗結果：胰島素(0、30、60、90、120、150、180 min)檢測均>1 000 mIU/L，C肽(0、30、60、90、120、150、180 min)檢測分別為6.41、6.99、8.81、10.36、11.88、12.06、11.52 μg/L，血糖(0、30、60、90、120、150、180 min)檢測分別為6.71、9.30、14.40、16.80、19.10、19.30、17.20 mmol/L，抗胰島細胞抗體(ICA)陰性，谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)陰性，抗胰島素抗體(IAA)陽性。臨床藥師查閱文獻和資料，與臨床醫(yī)生討論后，考慮IAS，患者高齡，且門冬胰島素30注射液停用10 d后依然出現(xiàn)低血糖，臨床藥師建議加用醋酸潑尼松片10 mg bid及阿卡波糖50 mg tid治療，同時給予埃索美拉唑鎂腸溶片20 mg qd預防胃黏膜損傷，臨床醫(yī)師采納建議，治療5 d后患者未再出現(xiàn)低血糖反應，白天血糖普遍升高，考慮為糖皮質激素升血糖的作用，臨床藥師建議將醋酸潑尼松片減量為10 mg qd服用，另加用二甲雙胍緩釋片0.5 g qd治療?；颊哐强刂屏己?，空腹血糖波動在6.6～8.7 mmol/L，餐后血糖控制在6.9～10.9 mmol/L，予以出院，出院后2個月內(nèi)潑尼松逐漸減量直至停用。藥師定期隨訪，患者未再出現(xiàn)低血糖。

2 分析

2.1 患者發(fā)生低血糖的原因分析 對于接受藥物治療的糖尿病患者，血糖水平≤3.9 mmol/L可診斷為低血糖[3]?；颊叽_診糖尿病5年，運動飲食控制后起始口服降糖藥物治療，血糖控制平穩(wěn)。半年前更換為門冬胰島素30注射液皮下注射，半個月前出現(xiàn)反復頻發(fā)夜間低血糖，臨床藥師通過查閱文獻，結合患者具體情況進行分析。

2.1.1 排除可能因素 患者否認近期在飲食和運動上有改變，相關實驗室及影像學檢查除外胰島素瘤、胰外腫瘤、腎上腺皮質功能減退以及肝臟病變引起的低血糖。查風濕病相關指標陰性，排除其他免疫性疾病導致的低血糖。臨床藥師仔細詢問患者的用藥史，患者未使用過可引起低血糖的藥物如ACEI類藥物、甲巰咪唑、左氧氟沙星、β受體阻滯劑等。而患者有使用過門冬胰島素30注射液，減量和停藥后反復低血糖的癥狀仍未改善，考慮該患者低血糖的發(fā)生可能由門冬胰島素30介導的IAS所致。

2.1.2 外源性胰島素誘導的IAS的特點分析 外源性胰島素誘導的IAS近年來也有所報道[4-5]，其與經(jīng)典的IAS“未應用過外源性胰島素”有所區(qū)別，其診斷無統(tǒng)一的標準，有學者提出，如果存在以下臨床癥狀可考慮為外源性胰島素誘導的IAS[6]：使用外源性胰島素或胰島素類似物；出現(xiàn)自發(fā)性夜間及餐后晚期低血糖發(fā)作；血中高濃度的免疫活性的胰島素；出現(xiàn)胰島素與C肽分離的現(xiàn)象；同時存在高滴度的IAA。該患者在使用門冬胰島素30注射液之前未發(fā)生過低血糖，使用胰島素后出現(xiàn)低血糖，故低血糖的發(fā)生與使用門冬胰島素30注射液有時間相關性。Dailey等[7]報道，外源性胰島素誘導的自身免疫性低血糖多發(fā)生在應用胰島素后1個月～15年不等，該患者使用門冬胰島素30注射液6個月后出現(xiàn)反復發(fā)作的夜間低血糖，符合外源性胰島素誘導的自身免疫性低血糖的發(fā)生特點；門冬胰島素30注射液減量和停用10 d后，患者低血糖發(fā)作無明顯改善，難以用胰島素過量致低血糖進行解釋；患者在停用胰島素10 d后，檢測到高滴度的免疫活性胰島素(>1 000 mIU/L)，C肽稍有升高(提示所測胰島素可能是內(nèi)源性的)，但與胰島素濃度升高的幅度相差甚遠，出現(xiàn)胰島素與C肽明顯分離的現(xiàn)象；患者IAA陽性。綜合以上分析，考慮患者為外源性胰島素誘導的IAS。注射外源性胰島素的患者可出現(xiàn)胰島素自身抗體復合物，出現(xiàn)低血糖反復發(fā)作，可能與胰島素抗體和胰島素大量可逆性結合及解離有關[5,8-9]。

2.2 外源性胰島素誘導的自身免疫綜合征治療與監(jiān)護 臨床藥師除了協(xié)助醫(yī)生明確低血糖的原因外，在治療上也給出了建議：核心是糾正低血糖，消除IAA[10]。①首先停用誘發(fā)藥物，飲食上少量多餐，大部分患者停藥后可自行緩解。緩解較為困難或病情嚴重者，可加用少量的糖皮質激素、免疫抑制劑，必要時需血漿置換[11]。激素一般選擇潑尼松片10～30 mg/d起始治療，總療程2～12周，IAA抗體在半年內(nèi)基本可消失[12]。該患者停用門冬胰島素30注射液10 d后低血糖未好轉，且患者高齡，排除禁忌后給予潑尼松片10 mg bid口服，關注血壓(患者入院使用的是北京零號1片降壓，建議換用糖尿病患者首選降壓藥ACEI或ARB類且分子結構中不含巰基的降壓藥物，該患者選用貝那普利，血壓控制于125～141/75～90 mmHg)。該患者是否需要加用質子泵抑制劑預防胃黏膜損傷，建議可根據(jù)導致胃潰瘍的危險因素來判定[13]，患者年齡≥65歲，使用阿司匹林抗血小板聚集，同時使用糖皮質激素，鑒于這3項高危因素，臨床藥師建議可預防性使用質子泵抑制劑。②阿卡波糖可減少碳水化合物的降解和吸收，從而減少進食刺激的胰島素大量分泌，可用于糖尿病合并IAS的患者，降低餐后高胰島素血癥的發(fā)生，有利于改善和緩解餐后晚期低血糖的發(fā)作[14]，相較于單獨飲食控制或者使用糖皮質激素者，更少出現(xiàn)血糖波動[15]。臨床藥師建議使用糖皮質激素的同時加用阿卡波糖，根據(jù)患者血糖水平調整劑量。糖皮質激素一般在低血糖發(fā)作消失或IAA滴度下降開始減量。該患者使用潑尼松及阿卡波糖治療5 d后無低血糖發(fā)作，臨床藥師提醒醫(yī)師潑尼松可以開始減量，但注意緩慢減量，同時加強患者血糖的監(jiān)測。③二甲雙胍是糖尿病患者控制血糖的一線用藥[3]，當?shù)脱羌m正后，可控制患者白天血糖的升高以及抵抗糖皮質激素導致的血糖升高。雖然二甲雙胍在使用上沒有具體年齡限制，但對于65歲以上的患者需定期監(jiān)測腎功能?；颊呶词褂眠^二甲雙胍，從小劑量0.5 g qd開始，逐漸加量。

治療12 d后患者空腹和餐后血糖控制良好，未再發(fā)生低血糖，予以出院，出院后繼續(xù)口服潑尼松阿卡波糖、二甲雙胍緩釋片治療。臨床藥師對患者進行出院用藥教育，特別是糖皮質激素的使用，應緩慢減量，不可突然停藥，以免再次出現(xiàn)低血糖。出院后進行隨訪，在糖皮質激素逐漸減量至停用過程中，降糖藥物也隨之調整，監(jiān)測患者空腹及餐后血糖均小于10 mmol/L，且無夜間低血糖癥。1個月后復查空腹胰島素值為514 mIU/L，2個月后血清IAA轉陰。

3 小結與體會

外源性胰島素導致的IAS是引起低血糖的重要原因，因臨床中少見，所以容易被忽視。臨床藥師作為治療團隊中的一員，通過詢問用藥史，協(xié)助醫(yī)師查閱相關文獻，結合病程，幫助醫(yī)生找出患者低血糖的原因，建議及時檢測IAA。對于外源性胰島素導致的自身免疫性低血糖的治療藥物以及療程，臨床藥師考慮到患者的實際情況，對患者進行風險評估，并與醫(yī)師溝通，給出了治療建議，同時進行藥學監(jiān)護，最終患者血糖平穩(wěn)，未再出現(xiàn)過低血糖。告知患者以后避免服用可能引起IAS的含巰基類藥物(如α-硫辛酸、卡托普利等)和某些非巰基化合物(如類固醇、α-干擾素)[16]。作為臨床藥師，在實際臨床工作中要善于從藥學角度去挖掘和發(fā)現(xiàn)問題，及時與醫(yī)生溝通，為患者制定合理的個體化治療方案，確?；颊哂盟幇踩?/p>