全球第一個重組蛋白藥物是如何誕生的

南方周末特約撰稿　湯波

★要生產(chǎn)重組人胰島素，首先得有人胰島素的基因，而在當(dāng)時，DNA的化學(xué)合成并不是一件簡單的事。

20世紀(jì)20年代，科學(xué)家已知道胰島素是治療糖尿病的特效藥。在之后的50年里，治療糖尿病的胰島素主要來自豬、牛等動物的胰臟。不過，動物胰島素容易導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，而臨床試驗證明，注射人源胰島素副作用更小。如果從人的胰臟中分離純化胰島素，難以滿足數(shù)億糖尿病患者的需求。此時，剛剛興起的基因工程技術(shù)為蛋白藥物大規(guī)模生產(chǎn)提供了新的手段。要生產(chǎn)重組人胰島素，首先得有人胰島素的基因。直到1976年赫伯特·博耶（Herbert Boyer）和羅伯特·斯旺森（（Robert Swanson））創(chuàng)立基因泰克公司，全世界的科學(xué)家對人的胰島素基因序列還一無所知。要合成人胰島素的基因，唯一可行的方法，是需要根據(jù)遺傳密碼的理論，從人胰島素氨基酸序列反推出其基因序列，然后再采取化學(xué)方法來合成人胰島素基因。所幸，人胰島素氨基酸序列與牛的只相差3個氨基酸，與豬的胰島素更是只差1個氨基酸。但是在當(dāng)時，DNA的化學(xué)合成并不是一件簡單的事，博耶并不擅長合成基因，而且除了博耶，公司找不到第二個技術(shù)人員。斯旺森根本等不及招兵買馬，希望盡快上馬人胰島素項目。斯旺森和博耶一商量，自己不行，那就另請高人吧。正好博耶認(rèn)識一位DNA合成專家阿瑟·里格斯（Arthur Riggs），此時他受雇于美國國家醫(yī)學(xué)中心希望城市實驗室。博耶撥通了里格斯的電話，里格斯聽到博耶的合作提議，也非常興奮，因為他前不久向美國國立衛(wèi)生研究院遞交了一份關(guān)于“在大腸桿菌中合成人類激素”項目申請書，希望獲得40萬美元的資助，但遲遲未獲得批準(zhǔn)。斯旺森和博耶告訴里格斯，只要能合成人胰島素基因，資金不是問題。不過，里格斯并不想首先合成人胰島素，在他看來，胰島素結(jié)構(gòu)太復(fù)雜，他有一個更好的選擇——生長激素抑制素，只有14個氨基酸，而胰島素有51個氨基酸，而且是兩條多肽鏈。經(jīng)過一年多的努力，重組生長激素抑制素獲得成功，正當(dāng)基因泰克公司的研究人員準(zhǔn)備著手進(jìn)行重組人胰島素的研發(fā)時，從別的實驗室傳來了令人擔(dān)心的消息——有人已經(jīng)在大腸桿菌中成功合成重組胰島素！原來，哈佛大學(xué)的研究人員正在開展重組胰島素項目，這讓斯旺森和博耶感到空前的壓力。在基因泰克公司忙于生長激素抑制素項目之時，哈佛大學(xué)團(tuán)隊的重組胰島素項目已開展多時，并在基因泰克公司啟動重組胰島素項目之初，他們就已在大腸桿菌中表達(dá)出重組胰島素，這幾乎要直接殺死基因泰克公司。不過，好在哈佛大學(xué)團(tuán)隊合成的并非人的胰島素，而是大鼠的胰島素。這令基因泰克的科學(xué)家們長吁了一口氣。這時，斯旺森為基因泰克公司融來了第三筆資金，開始建立自己的發(fā)酵車間，并高薪招募了幾名優(yōu)秀的年輕科學(xué)家加盟。

與生長激素抑制素項目相比，重組人胰島素項目的確復(fù)雜得多，需要先將表達(dá)人胰島素A鏈和B鏈的基因結(jié)構(gòu)分別轉(zhuǎn)入大腸桿菌中，當(dāng)然，每個多肽鏈中都連有一段細(xì)菌的蛋白，以保護(hù)重組蛋白。接下來需要將重組人胰島素A鏈和B鏈純化出來，讓它們在試管里組裝成完整的胰島素分子。這個過程中又出現(xiàn)了很多技術(shù)上的問題，好在科學(xué)家們一一解決了。1978年8月21日，重組人胰島素終于組裝成功。接下來，基因泰克公司與禮來公司合作，大規(guī)模生產(chǎn)重組人胰島素，并開展人體臨床試驗。1982年10日，美國食品與藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)基因泰克公司與禮來公司合作申報的重組人胰島素上市，這是世界上第一個重組蛋白藥物，從而開啟了基因工程制藥新時代。自此，基因泰克進(jìn)入快速發(fā)展時期，從一個只有兩個人的小公司，成長為生物制藥領(lǐng)域的巨無霸，研發(fā)出數(shù)十種暢銷的生物技術(shù)創(chuàng)新藥物。