汪佩，姬新才

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫(yī)院急診內(nèi)科，陜西 西安 710068)

0 引言

心力衰竭(Heart failure，HF)被認(rèn)為是現(xiàn)代世界上非常常見的一種流行病，影響大約1%至2%的成年人口。它表現(xiàn)出一種多因素的全身性疾病，在心臟損傷后，其結(jié)構(gòu)、神經(jīng)體液、細胞和分子機制被激活并維持生理功能，這些協(xié)調(diào)、復(fù)雜的過程導(dǎo)致容量超負荷、交感神經(jīng)活動增加、循環(huán)再分配，并導(dǎo)致出現(xiàn)不同的臨床體征和癥狀。由于死亡率、發(fā)病率高，需要住院治療，不斷給臨床和公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來壓力。在歐洲和北美，對于40歲的年輕人，一生中出現(xiàn)心力衰竭的風(fēng)險約為五分之一[1,2]。心力衰竭最重要的決定因素是其持續(xù)發(fā)展。不斷優(yōu)化藥物療法、介入治療及外科治療為心力衰竭的治療提供了新的機會。

米力農(nóng)作為Ⅲ型磷酸二酯酶(PDE-3)抑制劑，它通過改善心肌收縮力、舒張力和誘導(dǎo)血管舒張起作用，并具有增加心輸出量、改善左心室-動脈耦合和增強心臟機械效率的總體效果。其作用過程與洋地黃及兒茶酚胺類藥物不同，它通過抑制PDE-3增加細胞內(nèi)cAMP水平，促進鈣進入心肌細胞，從而產(chǎn)生增強心肌收縮力。同時，血管平滑肌中cAMP水平的增加，促進了鈣從平滑肌細胞中的移除，從而產(chǎn)生血管舒張?zhí)匦訹3]。有研究顯示，口服米力農(nóng)對中度至重度心力衰竭的臨床評估顯示出明顯的有益作用[4]。本研究本篇綜述主要對米力農(nóng)的藥理學(xué)、藥代動力學(xué)及對心力衰竭的治療應(yīng)用進展進行概述，期待米力農(nóng)在心血管疾病治療方面獲取新的成果。

1 藥理作用

米力農(nóng)，作為PDE-3抑制劑，選擇性地抑制血管平滑肌和心臟中PDE-3內(nèi)酶，從而防止細胞內(nèi)cAMP降解，提高細胞內(nèi)cAMP的水平，心肌中cAMP的升高會導(dǎo)致心肌收縮力增加，而在血管平滑肌中則會松弛[5]。PDE-3抑制劑的正性肌力作用不是直接刺激心肌細胞中β腎上腺素能受體的結(jié)果，在心臟中，cAMP通過調(diào)節(jié)興奮收縮耦聯(lián)進一步調(diào)節(jié)心肌收縮強度：通過肌內(nèi)膜處L型鈣通道的cAMP和蛋白激酶A激活I(lǐng)f通道，使肌漿網(wǎng)上的電壓依賴性鈣通道開放，肌漿網(wǎng)內(nèi)的鈣離子釋放到胞漿，從而導(dǎo)致收縮期心肌細胞胞漿內(nèi)的鈣離子濃度增加，提高心肌收縮力，增加心排血量[6,7]。血管平滑肌細胞內(nèi)cAMP的增加會激活cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)，進而使肌球蛋白輕鏈激酶磷酸化并使之失活，抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化，促使肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣重分布，增加了鈣從平滑肌細胞中的去除，引起血管舒張[8]。

2 藥代動力學(xué)

米力農(nóng)半衰期在2-2.5小時之間，具有較高的蛋白結(jié)合率(77%-96%)，其分布體積為0.4-0.45L/kg。主要通過腎臟消除，其腎臟清除率為300mL/min，在初始劑量后的8小時內(nèi)，最多90%的藥物可以在尿液中回收，8小時后主要以母體形式(80%)或以葡萄糖醛酸化代謝物(10%)為主存在于尿液中，尚不具有藥理活性[9]。隨著肌酐清除率的降低，米力農(nóng)的腎臟清除率降低，因此，當(dāng)患者出現(xiàn)腎功能不全、心功能不全時米力農(nóng)的半衰期將會延長[10]。

3 在心力衰竭中的臨床應(yīng)用及進展

3.1 治療急性心力衰竭

急性發(fā)生的心力衰竭和慢性心力衰竭的急性發(fā)作稱為急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)，其特點是由于心臟功能障礙引起的血液動力學(xué)和臨床狀況的顯著惡化，具有較高的發(fā)病率及死亡率[11,12]。對于大多數(shù)AHF患者而言，最主要的治療目標(biāo)是減輕急性癥狀，恢復(fù)水腫，恢復(fù)或保留終末器官功能，限制住院時間和資源利用，以及減少重新住院和短期死亡率。AHF的嚴(yán)重程度可能從輕度容量超負荷到威脅生命的心源性休克和多器官衰竭[13,14]。血流動力學(xué)特點是反映AHF病情的重要依據(jù)，根據(jù)血壓水平可將AHF分為下列3種類型：高血壓性AHF(動脈收縮壓＞140mmHg)、血壓正常AHF(動脈收縮壓在90～140mmHg)、低血壓性AHF(動脈收縮壓＜90mmHg)[15]。

針對高血壓性AHF，應(yīng)積極應(yīng)用血管擴張藥物，米力農(nóng)是具有正性肌力和血管舒張?zhí)匦缘穆?lián)吡啶衍生物，通過靜脈滴注可迅速被人體吸收，不僅能通過抑制PDE活性調(diào)節(jié)心肌細胞能量代謝，還可通過調(diào)節(jié)鈣轉(zhuǎn)運穩(wěn)定細胞內(nèi)外鈣平衡，從而增強心肌收縮功能，增加心排出量[16,17]；有研究表明，對血壓正常的AHF而言，如果充盈壓力足夠，米力農(nóng)很少會降低患者的全身血壓，因為它可以改善心臟的機能，但需慎重應(yīng)用擴張血管藥物；而對于血壓低的AHF患者，由于米力農(nóng)更容易引起低血壓，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用米力農(nóng)，以避免對冠狀動脈的血液灌注產(chǎn)生不利影響[17]。

3.2 治療慢性心力衰竭

現(xiàn)已明確的是，心肌重構(gòu)引起心力衰竭的重要變化，是導(dǎo)致慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制。在心肌初期損傷以后，交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的興奮性增高，長期、慢性地激活多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌因子和細胞因子，可刺激纖維化，進而促進心肌重構(gòu)，加重心肌損傷及心功能惡化，又反過來進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌因子和細胞因子等，形成惡性循環(huán)。因此，在治療心力衰竭過程中，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌因子及細胞因子的過度激活，阻斷心肌重構(gòu)就成了關(guān)鍵環(huán)節(jié)[18]。

有研究表明，使用米力農(nóng)治療慢性心力衰竭可在一定程度上降低肺動脈高壓，提升肺部順應(yīng)性，短期使用米力農(nóng)的臨床總有效率高于常規(guī)治療組[19]。唐愛[20]等研究結(jié)果表明，采用米力農(nóng)低劑量(10mg/d)短期治療老年慢性心衰患者，治療組治療7d后的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、6min步行距離、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)均明顯改善(P＜0.05)，提示米力農(nóng)可明顯提高衰竭心肌的收縮功能。趙霞[21]等研究結(jié)果顯示，和對照組相比，觀察組患者的A峰E峰流速比值(E/A)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)和治療前相比顯著增加(P＜0.05)，證實和常規(guī)藥物相比，米力農(nóng)可全面改善心力衰竭患者心肌舒張及收縮能力，且療效顯著。另外，由于其擴血管作用溫和，不會引起反射性心率加快，因此對心肌耗氧影響不大，對血壓無影響或僅輕微降低[22,23]。同時，米力農(nóng)還具有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，產(chǎn)生抗炎、抗氧化及抗凋亡等一系列保護心肌細胞的作用與功能，對收縮功能不全及舒張功能不全的心力衰竭均有效[24]。

3.3 治療充血性心力衰竭

充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是多種心血管疾病的臨床終末階段，其發(fā)病實質(zhì)為心室泵血或充盈功能下降引發(fā)的心排血量不足和肺循環(huán)、體循環(huán)障礙，患者病情多呈現(xiàn)進行性改變，如不及時控制病情發(fā)展不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，還會導(dǎo)致心血管疾病患者因嚴(yán)重心力衰竭而死亡[25]，因此，修復(fù)受損心肌、改善心功能、增強心臟泵血功能是臨床治療CHF的主要原則[26]。

靜脈促肌力藥物一直是治療充血性心力衰竭患者的長期治療方法，米力農(nóng)在此類患者的治療中發(fā)揮了重要作用。有研究表明[9]，對于嚴(yán)重充血性心力衰竭患者，米力農(nóng)可有效改善急性和慢性給藥期間的左心室功能，對患者產(chǎn)生有益的血液動力學(xué)作用。有研究顯示[9]，靜脈注射該藥物可顯著改善充血性心力衰竭患者18小時內(nèi)的心臟血流動力值，心輸出量增加39%，肺動脈楔壓降低25%，此結(jié)果與Simonton等先前的研究相符。

3.4 治療缺血性心肌病心力衰竭

缺血性心肌病最常繼發(fā)于冠狀動脈粥樣硬化。但是，其他形式的血管疾病也可能會阻礙血液流向心臟組織。其中，心肌梗死造成的缺血性心肌壞死是發(fā)生心力衰竭的主導(dǎo)機制，引起缺血性心肌病的另一機制是心肌梗死后的左心室病理性重塑。由于梗死的心肌組織喪失了收縮功能，非缺血心肌細胞負荷增加，導(dǎo)致這些殘存的心肌細胞病理性肥大。此外，室壁瘤、心律失常和乳頭肌功能不全導(dǎo)致的二尖瓣返流等因素也參與心力衰竭的發(fā)生。上述這些因素的綜合導(dǎo)致從正常心功能到心臟擴大和心力衰竭的進展[27]。

缺血性心肌病是導(dǎo)致心力衰竭的一個重要原因，而心力衰竭也是缺血性心肌病發(fā)展到一定階段的必然表現(xiàn)[28]。故現(xiàn)階段常于基礎(chǔ)治療輔以米力農(nóng)注射液作有效診治，米力農(nóng)是一種具有血管擴張、正性肌力等作用的磷酸二酯酶抑制劑，可在最大正性肌力效應(yīng)穩(wěn)固基礎(chǔ)上提高患者擴張血管能力，其作用機制特點主要包括抗凋亡、抗氧化、抗炎、減少心臟前后負荷、擴張血管、雙向改善心功能等，同時可增強患者心功能與腎功能，對其神經(jīng)內(nèi)分泌有良性作用，且效果顯著[29]。有研究顯示[30]，在對照組(常規(guī)抗心衰治療)基礎(chǔ)上采用20mL生理鹽水按50ug/kg標(biāo)準(zhǔn)將米力農(nóng)注射液有效稀釋后靜脈注射治療，治療時間維持約10min，再以0.5ug/(kg·min)速度作24h持續(xù)泵入，療程5d，可觀察到：觀察組SV、EF及治療優(yōu)良率指標(biāo)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組BNP指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。通過結(jié)果對比證明，米力農(nóng)注射液治療方法在老年缺血性心肌病心力衰竭患者治療中的效果較基礎(chǔ)治療方法效果更佳，可有效改善老年缺血性心肌病心力衰竭患者預(yù)后。

4 劑量、用法及注意事項

推薦靜點使用米力農(nóng)的負荷量25～75μg/kg(＞10min)，隨后以0.375～0.75μg/(kg·min)維持量脈滴注，即可達到有效且持久的臨床療效[31]。

臨床注意事項[32,33]：肥厚梗阻性心肌病患者禁用(可使流出道梗阻加重)；用藥期間監(jiān)心率、心律、血壓，可隨時調(diào)整劑量；室性心律失常，只要及時發(fā)現(xiàn)，給予利多卡因、胺碘酮及時治療；房撲或房顫患者，在應(yīng)用米力農(nóng)之前應(yīng)先用洋地黃；因本藥有較強的血管擴張作用，嚴(yán)重低血壓和血容量不足者減量使用；因其腎臟排泄，與血液濾過和血液透析同時應(yīng)用時要考慮適當(dāng)增加劑量。

5 結(jié)論

米力農(nóng)是一種非洋地黃類、非兒茶酚胺類的正性肌力藥物，通過靜脈滴注可快速被人體吸收。作為心肌和血管平滑肌cAMP特異性的PDE-3抑制劑，不僅能通過抑制磷酸二酯酶活性調(diào)節(jié)心肌細胞能量代謝，還可通過調(diào)節(jié)鈣轉(zhuǎn)運穩(wěn)定細胞內(nèi)外鈣平衡，從而增強心肌收縮功能，加大心排出量。本藥現(xiàn)已被光地應(yīng)用于治療心力衰竭病人。但在心肌因此米力農(nóng)將會有更廣泛的臨床應(yīng)用前景。