龔戰(zhàn) 胡孫源 楊洪飛 楊元宵

AD是一種以進(jìn)行性記憶減退、認(rèn)知功能障礙為特征的神經(jīng)退行性疾病。其臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力下降、認(rèn)知功能障礙、行為異常和人格失常等。其主要的病理特征是細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)[1]和細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)沉積形成的老年斑，同時(shí)還伴有神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生以及神經(jīng)元的丟失等。關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說，如淀粉樣蛋白級聯(lián)假說、tau蛋白異常磷酸化假說、膽堿能系統(tǒng)損傷假說、氧化應(yīng)激假說等，但其確切的發(fā)病機(jī)制至今仍未闡明。越來越多的研究表明，腸道微生物、口腔微生物可通過神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)以及神經(jīng)免疫系統(tǒng)影響AD。本文就目前發(fā)現(xiàn)的與AD有關(guān)的腸道微生物及口腔微生物對AD影響的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以明確腸道及口腔微生物與AD之間的關(guān)系，為AD的防治和藥物研發(fā)提供新的思路。

1 腸道微生物與AD

1.1 益生菌與AD 益生菌具有幫助機(jī)體抵御各種腸道疾病的侵襲、增強(qiáng)免疫力、幫助吸收營養(yǎng)成分、促進(jìn)腸道消化等功能[2-3]。一項(xiàng)調(diào)查顯示，AD病人腸道益生菌數(shù)量較健康人群顯著減少[4]，而口服雙歧桿菌可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，乳桿菌產(chǎn)生的發(fā)酵產(chǎn)物可以改善因東莨菪堿誘導(dǎo)產(chǎn)生的認(rèn)知功能障礙[5]。此外，γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)表達(dá)水平與早期AD伴有的認(rèn)知功能障礙有關(guān)，乳酸桿菌能把谷氨酸鹽轉(zhuǎn)化為GABA[6]，從而改善早期AD病人的認(rèn)知水平[7]。

1.2 大腸埃希菌與AD 大腸埃希菌是一類存在于人腸道中的革蘭氏陰性菌。研究表明，大腸埃希菌可通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并激活其發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎性因子，誘導(dǎo)AD的發(fā)生[8-9]。脂多糖是大腸埃希菌等革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要成分。當(dāng)腸道通透性增加時(shí)，脂多糖穿過腸道外膜接觸腸道黏膜，刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，使大量促炎因子進(jìn)入血液循環(huán)[10]。Blanchette等[11]的研究表明，血液中升高的促炎因子會(huì)直接導(dǎo)致血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞連接和基底膜的損害，增加血腦屏障的通透性并引發(fā)神經(jīng)炎癥，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生。此外，大腸埃希菌還會(huì)產(chǎn)生與Aβ42相似的淀粉樣蛋白，并與Toll樣受體2(Toll-like receptors2，TLR2)結(jié)合，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致AD的發(fā)生[9]。

1.3 糞腸球菌與AD 糞腸球菌是一類存在于人體消化道內(nèi)的革蘭氏陽性球菌，屬于腸球菌的一種，可通過誘導(dǎo)tau蛋白形成NFTs來促進(jìn)AD發(fā)病。Robert等[12]將培養(yǎng)7 d的神經(jīng)元分別感染糞腸球菌24 h和48 h，發(fā)現(xiàn)感染組細(xì)胞內(nèi)tau蛋白的反應(yīng)活性增加，tau蛋白表達(dá)顯著上升，細(xì)胞神經(jīng)突起退化。楊明等[13]通過建立不同細(xì)菌所致的小鼠血流感染模型發(fā)現(xiàn)，糞腸球菌進(jìn)入血液后會(huì)比大腸埃希菌更易誘發(fā)產(chǎn)生炎癥物質(zhì)，促進(jìn)AD的發(fā)生與發(fā)展。

1.4 芽孢桿菌與AD 存在于人體腸道中的芽孢桿菌具有控制腸道無氧環(huán)境、阻礙有害需氧細(xì)菌生長的作用。研究表明，芽孢桿菌發(fā)酵的大豆有抑制AD的作用[14-15]。Liu等[16]的研究表明，芽孢桿菌可以促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放。而去甲腎上腺素可以阻礙小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，也可以減輕Aβ導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到抑制AD的效果[17-18]。此外，芽孢桿菌會(huì)釋放多巴胺并與多巴胺受體中的D1受體相結(jié)合，D1受體的激活可以保護(hù)神經(jīng)元免受淀粉樣低聚物導(dǎo)致的突觸功能障礙，從而改善AD的癥狀[19]。但是，芽孢桿菌也會(huì)促進(jìn)Aβ的生成，對AD病人產(chǎn)生不利影響[20]。

1.5 藍(lán)細(xì)菌與AD 藍(lán)細(xì)菌，又稱為藍(lán)藻，是生活中十分常見的細(xì)菌。藍(lán)細(xì)菌主要存在于土壤、淡水和海水中，可通過飲食進(jìn)入人體。藍(lán)細(xì)菌產(chǎn)生的β-甲氨基-L-丙氨酸(β-methylamino-L-alanine，BMAA)被認(rèn)為是導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、AD和其他神經(jīng)退行性疾病的原因之一[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，在非細(xì)胞體系中，BMAA可以有效替代絲氨酸和丙氨酸，從而出現(xiàn)在錯(cuò)誤折疊的蛋白中，使腦組織中的蛋白質(zhì)異常聚集，導(dǎo)致AD的發(fā)生[22-23]。Pablo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)谷氨酸受體水平降低至10～30 mg/100 g時(shí)，BMAA會(huì)具有神經(jīng)興奮性毒性，而神經(jīng)興奮性細(xì)胞毒性可導(dǎo)致神經(jīng)突觸的功能產(chǎn)生缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致AD的發(fā)病。

1.6 其他菌種與AD 幽門螺桿菌產(chǎn)生的促炎因子可以激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，刺激AD發(fā)生；此外，幽門螺桿菌還可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)影響AD的病理狀況[25]。志賀菌也能起到致炎作用，影響AD的發(fā)病[26]。

2 口腔微生物與AD

2.1 白念珠菌與AD 白念珠菌是一種具有侵襲性的人體機(jī)會(huì)致病菌，通常存在于正常人口腔、上呼吸道等部位，在免疫功能受損的宿主中可引起危及生命的全身和血液感染，死亡率高達(dá)50%[27]。研究發(fā)現(xiàn)，白念珠菌在引起口腔潰瘍后可以輕易通過血腦屏障，造成大腦皮層無癥狀感染，形成與AD斑塊相似的能夠造成短暫記憶障礙的膠質(zhì)肉芽腫[28]。Wu等[29]在前人研究基礎(chǔ)上建立了真菌性腦炎的小鼠模型。該模型小鼠的大腦空間記憶能力受到了一定的影響，且處死小鼠后在其腦組織中發(fā)現(xiàn)了許多散在的大致球形的病灶，病灶中心可觀察到大量的白念珠菌，周圍也有星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞環(huán)繞。他們認(rèn)為真菌誘導(dǎo)的膠質(zhì)肉芽腫跟免疫有關(guān)的NF-κB信號通路的激活，以及IL-6、IL-1β等多種細(xì)胞因子的分泌，特別是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)和Aβ水平的升高有關(guān)，而Aβ水平升高促進(jìn)了AD的發(fā)生。

2.2 牙齦卟啉單胞菌與AD 牙齦卟啉單胞菌是一種非酵解糖的革蘭氏陰性厭氧球桿菌，是牙周病的主要致病菌之一，可存在于AD病人的大腦中[30]。Ide等[31]通過小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)牙齦卟啉菌進(jìn)入腦內(nèi)后產(chǎn)生的一種牙齦蛋白酶是導(dǎo)致AD的關(guān)鍵。Dominy等[32]在50多個(gè)AD病人的大腦樣本檢測中還發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生于牙齦細(xì)菌的有毒酶，并且發(fā)現(xiàn)在牙齦卟啉菌越多的大腦中，AD相關(guān)tau蛋白和泛素的含量就越高。Ilievski等[33]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠口腔感染牙齦卟啉菌6周后，所有小鼠的大腦中都感染了牙齦卟啉菌，并且引發(fā)了Aβ沉積。

綜上所述，腸道和口腔微生物與AD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。適當(dāng)增加人體腸道內(nèi)的乳桿菌、乳酸菌、雙歧桿菌的數(shù)量，可以預(yù)防或者延遲AD的發(fā)生。然而各菌群對AD的促進(jìn)或保護(hù)機(jī)制、各菌群之間是否存在相互作用等尚未闡明。