白鈺明

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000 )

0 引言

乳腺癌（breast cancer，BC）是目前世界上最常見的惡性腫瘤，是一種具有不同形態(tài)，表型和分子特征的腫瘤[1]。其預(yù)后在很大程度上取決于傳統(tǒng)的臨床病理參數(shù)和基因表達(dá)譜，包括TNM(原發(fā)腫瘤，區(qū)域淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移)分期，腫瘤分級(jí)，淋巴結(jié)狀態(tài)，激素受體狀態(tài)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)-2 的表達(dá)。趨化因子是一類與癌細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移相關(guān)的重要調(diào)節(jié)性因子[2]。近年來，越來越多的研究表明，趨化因子可能在乳腺癌細(xì)胞進(jìn)出腫瘤微環(huán)境、調(diào)節(jié)腫瘤行為以及影響腫瘤預(yù)后等方面起著至關(guān)重要的作用。現(xiàn)就CXCL9、CXCL10及CXCL11 在乳腺癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 趨化因子

趨化因子是分子量( Mr) 8 ～ 10 的小分子多肽，其氨基酸組成包含特異的半胱氨基酸殘基(Cys)，可特異性激活和募集白細(xì)胞[3]。根據(jù)趨化因子配體氨基端（N 端）高度保守的半胱氨酸殘基的數(shù)目和位置以及是否存在中間氨基酸，分為四個(gè)主要亞家族（CC，CXC，CX3C 和C）。CC，CXC 和CX3C 類趨化因子在前兩個(gè)半胱氨酸殘基之間分別具有零個(gè)，一個(gè)和三個(gè)非保守氨基酸殘基，而C 類趨化因子的氨基端僅有一個(gè)半胱氨酸殘基[4]。CXCL9，CXCL10 及CXCL11 屬于CXC 類趨化因子，它們調(diào)節(jié)著免疫細(xì)胞的遷移，分化和激活，從旁分泌軸途徑介導(dǎo)腫瘤的抑制作用。趨化因子被G 蛋白偶聯(lián)的七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域受體（GPCR）所識(shí)別，這些受體根據(jù)其趨化因子配體的來源進(jìn)行分類并命名為CCR，CXCR，CX3CR 和XCR。越來越多的證據(jù)表明，CXCR 類受體及其配體會(huì)影響某些與癌癥相關(guān)的過程，包括腫瘤細(xì)胞的活化，增殖，侵襲和遷移。研究表明[5]，CXCL9，CXCL10,CXCL11 的高表達(dá)可能對(duì)乳腺癌的預(yù)后有著不同的效應(yīng)，研究它們的作用機(jī)制可為乳腺癌的治療提供新策略。

2 CXCL9、CXCL10、CXXL11 及 其 受 體CXCR3

CXCL9,又稱γ-干擾素(MIG)誘導(dǎo)的單因子，位于人類4號(hào)染色體上，由IFN-γ 誘導(dǎo)產(chǎn)生[6]。在腫瘤微環(huán)境中，CXCL9可以由樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞高度誘導(dǎo)產(chǎn)生[7]。CXCL9 是一種趨化因子，它通過在炎癥環(huán)境中招募白細(xì)胞來調(diào)節(jié)宿主對(duì)炎癥的反應(yīng)。趨化因子在機(jī)體免疫反應(yīng)中起著重要作用。研究表明，CXCL9 的缺失影響著白細(xì)胞遷移和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[8]。CXCL9 具有與多種受體相互作用的能力，在炎癥反應(yīng)中起著一定的生物學(xué)作用。此外，炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[9-10]。CXCL9 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是一個(gè)涉及多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的多步驟過程，其中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT1)和核因子κB(NF-κB)是兩個(gè)最具特征性的成員。阻斷JAK/STAT-1通路可以降低干擾素-γ 誘導(dǎo)的CXCL9 的表達(dá)[11]。此外，牙齦卟啉單胞菌可通過降低STAT1-IRF-1(IRF-1，干擾素調(diào)節(jié)因子) 轉(zhuǎn)錄激活通路各組分的水平，從而抑制CXCL9 的表達(dá)，從而導(dǎo)致免疫功能下降。STAT1 和NF-κB 可以協(xié)同調(diào)節(jié)CXCL9 的表達(dá)，這種轉(zhuǎn)錄協(xié)同作用可能通過STAT1 和NF-κB 的相互作用，導(dǎo)致RNA 聚合酶II 復(fù)合物對(duì)啟動(dòng)子的募集增強(qiáng)。CXCL9 還與人肝纖維化和小鼠抗纖維化相關(guān)[12]。Fos 相關(guān)抗原1(Fra-1)通過直接結(jié)合啟動(dòng)子抑制CXCL9 在肝細(xì)胞中的表達(dá)，并在一定程度上影響纖維化反應(yīng)。

CXCL10 又稱為 IP-10，即 IFN-γ 誘導(dǎo)的蛋白10(IFNγ-inducible protein 10) ，是淋巴細(xì)胞或造血細(xì)胞的高效趨化劑，由IFN-γ 誘導(dǎo)產(chǎn)生，屬于CXC 類趨化因子。CXCL10 可指導(dǎo)Th1 細(xì)胞的譜系發(fā)育成為高效的效應(yīng)T 細(xì)胞。研究表明，CXCL10 在抑制癌癥發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。除了其在誘導(dǎo)效應(yīng)Th1 細(xì)胞中的作用外，CXCL10 還可能與CXCR3+ CD8+T 細(xì)胞在腫瘤部位的募集有關(guān)[13]，此外這些細(xì)胞還可以誘導(dǎo)其產(chǎn)生顆粒酶B，從而增強(qiáng)了它們的抵抗腫瘤的能力。Jin WJ 等[14]發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的CXCL10 可能通過細(xì)胞自主調(diào)節(jié)CXCR3 來維持腫瘤的進(jìn)展。在IFN-γ 的影響下，宿主免疫反應(yīng)通過多種細(xì)胞類型（包括Th1 淋巴細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞）來誘導(dǎo)CXCL10 分泌而形成放大反饋環(huán)。此外，Antonelli A 等[15]發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞以細(xì)胞與細(xì)胞接觸的方式增加巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CXCL10 的能力，并且缺乏CXCL10 的宿主會(huì)抑制溶骨性骨轉(zhuǎn)移。因此，這些發(fā)現(xiàn)共同表明CXCL10 的自分泌和旁分泌可以促進(jìn)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)并通過激活癌細(xì)胞中的CXCR3 來實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞的溶骨性骨轉(zhuǎn)移。CXCL11，也稱為干擾素誘導(dǎo)性T 細(xì)胞α 趨化因子（I-TAC）或 干 擾 素-γ 誘 導(dǎo) 性 蛋 白9（IP-9），由IFN-γ、IFN-β 以 及IFN-α 誘導(dǎo)，其中IFN-α 誘導(dǎo)作用較弱[16]。CXCL11 通過選擇性地將活化的T 細(xì)胞招募到炎癥部位來參與炎癥反應(yīng)。此外，研究還表明，CXCL11 與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后有關(guān)[17]。

CXCR3 是一種G 蛋白藕聯(lián)受體，與CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL4 等CXC 類趨化因子相結(jié)合。CXCR3 在T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、B 細(xì)胞亞群、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞上高表達(dá)。越來越多的證據(jù)表明，CXCR3 的異常表達(dá)在免疫反應(yīng)、炎癥、腫瘤發(fā)生以及血管生成中有重要的作用[18]。CXCR3 在人類中存在三種剪接變異體，包括CXCR3-A、CXCR3-B 和CXCR3-ALT，其 中 只 有CXCR3-ALT 能 與CXCL11 結(jié) 合。CXCR3-A 和CXCR3-B 是 主 要 的 變 異 體，但它們?cè)谏砉δ苤械淖饔锚q如一把雙刃劍。一般來說，CXCR3-A 促進(jìn)細(xì)胞增殖、趨化和轉(zhuǎn)移，而CXCR3-B 則抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成、遷移并且促進(jìn)細(xì)胞凋亡。CXCR3 還調(diào)控多種信號(hào)通路，如MAPK、PI3K 等。近年來，CXCR3 及其配體在腫瘤微環(huán)境中的不同功能已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。盡管CXCR3 高表達(dá)于外周炎癥組織中活化的效應(yīng)T 細(xì)胞上，但抑制CXCR3 通路治療人類疾病至今仍未成功。CXCR3 及其配體通過調(diào)節(jié)血管生成、招募活化的免疫細(xì)胞以及通過促進(jìn)或抑制腫瘤進(jìn)展影響腫瘤細(xì)胞來影響腫瘤微環(huán)境[19]。除了誘導(dǎo)趨化遷移外，CXCR3 配體還能引起CD4 和CD8T 細(xì)胞的擴(kuò)展，從而誘導(dǎo)Th1 極化并誘導(dǎo)炎癥。CXCR3 配體的功能是吸引T 細(xì)胞，共同刺激T 細(xì)胞的增殖、分化和活化，提示這些配體在啟動(dòng)T 細(xì)胞反應(yīng)中起重要作用。CXCR3 誘導(dǎo)的反應(yīng)對(duì)外周炎癥和腫瘤微環(huán)境有一定的治療意義。因此，CXCR3 配體可以吸引效應(yīng)淋巴細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位，可以作為許多癌癥模型的治療劑。

3 乳腺癌

乳腺癌是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題。它是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性人群中最常見的死亡因素。乳腺癌是近二十年來研究最廣泛的惡性腫瘤之一，在外科學(xué)和腫瘤學(xué)的角度，新的治療方案不斷擴(kuò)展，因此乳腺癌具有較大的康復(fù)潛力[20]。但在2018 年，乳腺癌女性新發(fā)病例近210 萬，并且約62.7 萬的女性死于這種類型的癌癥[21]。這一預(yù)后表明，一些類型的乳腺癌仍然是無法治愈的疾病，導(dǎo)致女性的高死亡率。乳腺癌的這種侵襲性可能是由于已知的乳腺癌的異質(zhì)性所引起的[22]。確定癌癥異質(zhì)性的方法之一就是識(shí)別不同的細(xì)胞表型、細(xì)胞密度或它們?cè)谀[瘤中的定位。乳腺癌由病理學(xué)家根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行分類。此外，通過基因表達(dá)譜和免疫組化鑒定的幾種乳腺癌分子亞型包括：腔管 A 型 ，ER 和/或 PR 陽性，Her2 陰性且 Ki-67＜14%；腔管 B1 型，ER 和/或 PR 陽性，Her2 陰性且 Ki-67 ≥14%；腔管 B2 型，ER 和/或 PR 陽性，Her2 陽性；Her2 過表達(dá)型，ER 陰性且 PR 陰性，Her2 陽性；三陰性，ER 陰性、PR 陰性且 Her2 陰性[23]。在乳腺癌中，上皮性癌細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞都產(chǎn)生趨化因子，具有促進(jìn)腫瘤增殖或抗惡性腫瘤的潛能；它們之間的相互作用在腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用[24]。

4 CXCL9、CXCL10 及CXCL11 與乳腺癌

在人類乳腺癌中，我們已經(jīng)證明CXCL9mRNA 的高表達(dá)與浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加對(duì)化療更加敏感有關(guān)[25,26]。此外，在小鼠模型中，用CXCL9 轉(zhuǎn)染小鼠乳腺癌細(xì)胞會(huì)增加趨化T 細(xì)胞的募集，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，防止肺轉(zhuǎn)移形成，延長(zhǎng)生存期[27]。Narita D 等研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，CXCL9在三陰性乳腺癌患者血漿中的表達(dá)上調(diào)[28]。CXCL9 的過表達(dá)已被證明對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用，這是因?yàn)樗拗鱐 細(xì)胞和NK 細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤所介導(dǎo)的抑制作用[29]。Razis E 等研究發(fā)現(xiàn)，CXCL9 可作為三陰性乳腺癌預(yù)后良好的生物標(biāo)志物[5]。

CXCL10 被認(rèn)為是直接影響乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的重要細(xì)胞因子之一。在乳腺癌組織中，CXCL10 可與CXCR3B 受體結(jié)合來抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖[30],還可以趨化表達(dá)具有CXCR3A 活性的淋巴細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。另一方面，CXCL10與乳腺細(xì)胞CXCR3A 受體結(jié)合，在乳腺癌的腫瘤微環(huán)境中，間質(zhì)細(xì)胞通過自分泌CXCL10，作用于腫瘤細(xì)胞本身，促進(jìn)腫瘤的增殖[31]。CXCL10/CXCR3 信號(hào)通路在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，Jin WJ 等[14]研究表明乳腺癌4T1 細(xì)胞中的CXCL10/CXCR3 軸通過激活典型的NF-κB 信號(hào)通路形成正反饋環(huán)，從而刺激4T1 細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和溶骨性骨轉(zhuǎn)移。Tian Chuan 等[32]發(fā)現(xiàn)CXCL10 的過表達(dá)是三陰性乳腺癌無復(fù)發(fā)生存的有利預(yù)后因素。Jafarzadeh A 等[33]研究顯示乳腺癌患者血清中的CXCL10 表達(dá)水平較高。CXCL10 水平也隨著腫瘤分期的進(jìn)展而升高，表明趨化因子可能參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，CXCL10 水平與ER、PR 的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果表明，有必要探討CXCL10 在乳腺癌中的臨床治療價(jià)值，因?yàn)樗鼈兛赡苁侨橄侔┲委煹臐撛诎悬c(diǎn)。

Narita D 等發(fā)現(xiàn)CXCL11/I-TAC 在三陰性乳腺癌中表達(dá)上調(diào)，并且在ER 陰性的乳腺癌中表達(dá)也上調(diào)[28]。此外，CXCL11 在過表達(dá)時(shí)可發(fā)揮抗腫瘤作用，并提示良好的預(yù)后。CXCR3 對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有重要作用[34]。CXCR3 存在CXCR3-A、CXCR3-B、CXCR-alt 三 種 亞 型。CXCR3-A和CXCR3-B 是主要的亞型，在乳腺癌中有不同的作用；通過CXCR3-A 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，然而CXCR3B 卻能抑制癌細(xì)胞的增殖[35]。因此，CXCR3 具有多方面的作用：一方面，它介導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞進(jìn)入癌癥微環(huán)境，通過抑制腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生良好的臨床結(jié)果；另一方面，高表達(dá)的CXCR3 可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，導(dǎo)致了病人的低存活率[36]。但總體來說，根據(jù)GUO 等發(fā)現(xiàn)[37]CXCR3 是乳腺癌患者的一個(gè)有利預(yù)測(cè)因素。Bronger H 等研究發(fā)現(xiàn)[38]，組織蛋白酶B（Cathepsin B，CTSB）是由人乳腺癌細(xì)胞中的CXCR3 配體誘導(dǎo)的，這一潛在機(jī)制導(dǎo)致了CXCR3 在乳腺癌細(xì)胞中對(duì)預(yù)后的負(fù)面影響。此研究結(jié)果提示，乳腺癌細(xì)胞可能通過降解CXCR3 趨化因子配體來增強(qiáng)其侵襲力，減少免疫浸潤(rùn)，從而利用CXCR3 的趨化因子配體來增強(qiáng)其侵襲能力。

5 小結(jié)

趨化因子在控制惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著不同的作用。某些趨化因子可增強(qiáng)非特異性或特異性宿主對(duì)腫瘤種植的免疫力，而另一些趨化因子則可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移或腫瘤組織中新生血管的形成。CXCL9、CXCL10 及CXCL11 可與其受體CXCR3 結(jié)合來影響乳腺癌細(xì)胞的增殖，浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。CXCL9 的高表達(dá)提示乳腺癌患者良好的預(yù)后；CXCL10則因結(jié)合受體的不同而發(fā)揮不同作用，與CXCR3A 結(jié)合可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，與CXCR3B 結(jié)合則可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖；高表達(dá)的CXCL11 也可發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，CXCL9、CXCL10 及CXCL11 的表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后有密切的聯(lián)系，對(duì)CXCL9、CXCL10 及CXCL11 在炎癥反應(yīng)及腫瘤中的作用進(jìn)行研究可能為早期乳腺癌的診斷及治療提供線索。