朱 宣，沈紅健，陳 蕾，張敏敏，張 萍，袁 繪，吳 濤，鄧本強(qiáng)

［作者單位］ 200433 上海，長(zhǎng)海醫(yī)院腦血管病中心（朱宣，沈紅健，陳蕾，張敏敏，張萍，袁繪，吳濤，鄧本強(qiáng)）

自身免疫性腦炎是中樞神經(jīng)細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)蛋白被免疫系統(tǒng)識(shí)別而引起的特異性抗原抗體反應(yīng)，該反應(yīng)損傷神經(jīng)細(xì)胞后導(dǎo)致的一大類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。 根據(jù)抗體的分布特征分為抗神經(jīng)細(xì)胞表面抗原抗體腦炎和抗神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原抗體腦炎兩大類(lèi)；根據(jù)不同的神經(jīng)元抗體和病變累及部位分為抗-N-甲基-D-天冬氨酸受體 （N-methyl-Daspartate receptor，NMDAR）腦炎、邊緣系統(tǒng)腦炎、其他自身免疫性腦炎綜合征等多種不同的亞型［1，2］。在一些自身免疫性腦炎患者發(fā)現(xiàn)抗電壓門(mén)控鉀離子通道自身抗體，其中最常見(jiàn)的為抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1 蛋白 （leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體。 LGI1 蛋白主要分布于顳葉皮質(zhì)和海馬的神經(jīng)元突觸間隙內(nèi)， 是大多數(shù)抗體介導(dǎo)的邊緣葉腦炎的靶抗原。 LGI1 抗體相關(guān)腦炎罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)符合邊緣系統(tǒng)腦炎的特征，很少伴發(fā)腫瘤，特征性表現(xiàn)為面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS）， 常見(jiàn)癥狀還包括認(rèn)知功能障礙、癲癇發(fā)作、精神行為異常以及頑固性低鈉血癥等。 由于病例數(shù)較少，臨床癥狀缺乏特異性，早期容易漏診或誤診。 該文報(bào)道1 例初期以癲癇起病的LGI1抗體相關(guān)性邊緣系統(tǒng)腦炎患者的診治過(guò)程。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女，72 歲。 發(fā)作性心慌、頭暈1 月余入院。 患者于2019-11-20 出現(xiàn)發(fā)作性腹部“心跳”感，自腹部上升至胸部，伴頭暈、惡心，隨即意識(shí)喪失，跌倒在地，約10～20 s 后意識(shí)轉(zhuǎn)清、癥狀自行緩解，不伴面色蒼白、出汗、口吐白沫、雙眼凝視、肢體抽搐、大小便失禁，意識(shí)轉(zhuǎn)清后不能回憶發(fā)作時(shí)情況。 類(lèi)似癥狀發(fā)作20 余次/d，與體位變化無(wú)關(guān)。病前無(wú)感冒、發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐等。2019-11-23 就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，動(dòng)態(tài)腦電圖提示：淺睡期左側(cè)半球見(jiàn)少量陣發(fā)單個(gè)中-高幅尖波， 尖-慢波發(fā)放，左側(cè)額顳區(qū)明顯，有時(shí)波及右側(cè)額顳區(qū)。 予丙戊酸鈉0.2 g，3 次/d 口 服 后 發(fā) 作 次 數(shù) 減 至3～4 次/d。2019-12-08 至筆者醫(yī)院進(jìn)一步治療，改為丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，2 次/d 后出現(xiàn)血氨升高， 遂換用左乙拉西坦0.5 g，2 次/d，未出現(xiàn)臨床發(fā)作后出院。 出院后自行減藥， 于2019-12-25 再次出現(xiàn)發(fā)作性腹部心跳感，無(wú)意識(shí)喪失，其余癥狀與前類(lèi)似，癥狀持續(xù)5～6 s 后自行緩解，發(fā)作30～40 次/d。 遂于2019-12-31 再次入院治療。 入院查體：體溫36.7 ℃，心率68次/min，血壓118/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸頻率18 次/min。 自發(fā)病以來(lái)， 飲食及大小便正常，體重?zé)o明顯變化。 既往體健，否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病、腦炎、癲癇等病史，無(wú)吸煙、飲酒史。 查體合作；全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。 神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，言語(yǔ)清晰流利；簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE） 評(píng)分23 分（文盲）；定向力、理解力、記憶力正常，計(jì)算力減退；腦神經(jīng)檢查未見(jiàn)明顯異常； 雙側(cè)深淺感覺(jué)對(duì)稱存在；四肢肌容積正常，肌張力正常，肌力5 級(jí)，雙側(cè)腱反射對(duì)稱（++），病理征均未引出；四肢共濟(jì)運(yùn)動(dòng)無(wú)異常，Romberg 征陰性； 頸軟無(wú)抵抗，Kernig 征陰性，Brudzinski 征陰性；自主神經(jīng)功能檢查未見(jiàn)明顯異常。 住院期間癥狀發(fā)作時(shí)心電監(jiān)護(hù)可見(jiàn)心率增快約10～20 次/min，癥狀恢復(fù)后心率亦轉(zhuǎn)平穩(wěn)，無(wú)意識(shí)障礙。

1.2 實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查 患者入院后查血、尿、糞常規(guī)未見(jiàn)異常，凝血功能、紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、肝腎功能、血糖血脂、甲狀腺功能及相關(guān)抗體、自身免疫抗體、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、輸血前三項(xiàng)無(wú)異常。 電解質(zhì)：血鈉130 mmol/L（參考值：135～155 mmol/L）， 其他電解質(zhì)無(wú)異常。 腰穿檢查：腦脊液壓力80 mmH2O；無(wú)色、透明；腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)檢查均正常；病毒抗體陰性，涂片未查見(jiàn)真菌及細(xì)菌，墨汁染色未查見(jiàn)隱球菌，濃縮涂片未查見(jiàn)抗酸桿菌；寡克隆帶電泳陰性；免疫球蛋白分類(lèi)正常，鞘內(nèi)合成率正常。 血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)，方法為細(xì)胞因子微球檢測(cè)技術(shù)（cytometric bead array，CBA），結(jié)果提示抗LGI1 抗體IgG 陽(yáng)性（1∶30）。 動(dòng)態(tài)心電提示：（1）竇性心律；（2）房性期前收縮（簡(jiǎn)稱早搏），成對(duì)房性早搏，短陣房速，部分伴心室內(nèi)差異性傳導(dǎo)；（3）多源性室性早搏。 胸部CT 未見(jiàn)明顯異常。 頭顱MRI 平掃+增強(qiáng)：未見(jiàn)明顯異常。 動(dòng)態(tài)腦電圖：彌漫性慢波及雙側(cè)額顳區(qū)陣發(fā)連續(xù)棘-慢波、尖-慢波。 腹部B 超未見(jiàn)明顯異常。盆腔MRI 增強(qiáng)提示：盆腔少許積液，未見(jiàn)明顯占位性病變。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院后先予丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，2 次/d 口服治療，癥狀發(fā)作頻率明顯下降，但1 周后出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)、答非所問(wèn)、不認(rèn)識(shí)親人，復(fù)查肝功能正常，血氨為167 μmol/L，考慮為丙戊酸鈉相關(guān)的高血氨腦病， 遂將丙戊酸鈉逐漸停用， 替換為左乙拉西坦0.5 g，2 次/d 口服。 第2 次入院治療時(shí)，癲癇控制欠佳，左乙拉西坦增至1 g，3 次/d，并加用奧卡西平，頑固性低鈉血癥難以糾正，遂改用拉莫三嗪，仍有頻繁發(fā)作。 明確診斷為L(zhǎng)GI-1 抗體相關(guān)腦炎后，予靜脈注射人免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）×5 d，及甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療。 經(jīng)免疫治療后癲癇發(fā)作頻率逐漸減少至無(wú)發(fā)作。

3 討 論

LGI1 抗體相關(guān)腦炎是自身免疫性腦炎中發(fā)病率僅次于抗NMDAR 腦炎的一個(gè)類(lèi)型。LGI1 抗體相關(guān)腦炎多見(jiàn)于中老年人，男性多于女性，常呈急性或亞急性起病，病變主要累及邊緣系統(tǒng)。 常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)腦炎（limbic encephalitis，LE）綜合征，包括癲癇發(fā)作、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、精神行為異常等；特殊性表現(xiàn)是面-臂肌張力障礙發(fā)作、低鈉血癥；還有一些不典型表現(xiàn)，例如睡眠障礙、發(fā)作性胸部不適、發(fā)作性心動(dòng)過(guò)緩、低體溫、自主神經(jīng)功能障礙等。

癲癇發(fā)作常為首發(fā)癥狀，發(fā)生率約為82%［4］，且發(fā)作形式多樣，既可以表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，又可表現(xiàn)為全面性發(fā)作， 以復(fù)雜部分性發(fā)作最為常見(jiàn)，部分可出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。 該例患者的主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性腹部“心跳”感，自腹部上升至胸部，伴頭暈、惡心，隨即意識(shí)喪失，跌倒在地，具有重復(fù)性、發(fā)作性、短暫性、刻板性的特點(diǎn)；動(dòng)態(tài)腦電圖提示淺睡期雙側(cè)額顳區(qū)見(jiàn)陣發(fā)中-高幅尖波，尖-慢波發(fā)放，左側(cè)明顯?？紤]為癲癇發(fā)作。發(fā)作初期的特殊內(nèi)臟感覺(jué)，例如腹部不適、胃氣上翻、心跳感為癲癇發(fā)作的先兆，隨后出現(xiàn)呼吸急促、心率加快、意識(shí)喪失，發(fā)作類(lèi)型考慮為復(fù)雜部分性發(fā)作。 治療過(guò)程中筆者發(fā)現(xiàn)，該患者對(duì)抗癲癇藥物反應(yīng)差，符合邊緣系統(tǒng)腦炎癲癇的共同特點(diǎn)，可作為診斷線索。 但行免疫治療后則會(huì)有顯著的效果，該患者在靜脈注射人免疫球蛋白、甲潑尼龍琥珀酸鈉后第3 天，癲癇發(fā)作即得到完全控制［5］。

LGI1 抗體相關(guān)腦炎引起的認(rèn)知功能損害主要以近記憶力下降為主，常伴定向力、理解力、計(jì)算力等功能減退。 該例患者病程中無(wú)明顯認(rèn)知功能損害的表現(xiàn)，MMSE 評(píng)分23 分。

面-臂肌張力障礙發(fā)作雖不是LGI1 抗體相關(guān)腦炎最常見(jiàn)的癥狀，但卻是其特征性癥狀。 主要表現(xiàn)為面部和肢體同步出現(xiàn)的短暫的、 反復(fù)發(fā)作的（平均50 次/d）肌張力障礙，主要累及單側(cè)的面部和上肢，但也可累及軀干、下肢以及對(duì)側(cè)肢體，伴或不伴意識(shí)障礙，情緒激動(dòng)或聽(tīng)覺(jué)刺激可誘發(fā)或加重發(fā)作，抗癲癇藥物效果不佳。 該例患者未出現(xiàn)上述癥狀，為早期的診斷增加了一定的難度。

低鈉血癥是LGI1 抗體腦炎的另一個(gè)特殊表現(xiàn)，常合并低氯血癥。 有文獻(xiàn)報(bào)道低鈉血癥的發(fā)生率約為60%～74%， 其機(jī)制可能與下丘腦表達(dá)LGI1基因有關(guān)，LG11 抗體作用于下丘腦室旁核神經(jīng)元，引起抗利尿激素分泌異常從而導(dǎo)致低鈉血癥［6］。 該例患者出現(xiàn)了頑固性低鈉血癥， 入院時(shí)血清鈉為130 mmol/L， 經(jīng)口服濃鈉補(bǔ)充及靜脈生理鹽水輸注后，血鈉水平繼續(xù)下降，最低達(dá)106 mmol/L，出現(xiàn)嚴(yán)重的意識(shí)和精神障礙。 經(jīng)過(guò)規(guī)范的靜脈輸入濃鈉，逐漸糾正低鈉血癥， 患者神經(jīng)精神癥狀完全恢復(fù)。經(jīng)免疫治療后，低鈉血癥也明顯改善，口服10%濃鈉30 ml/d 下監(jiān)測(cè)血鈉維持在135 mmo/L 左右。

研究顯示，LGI1 抗體相關(guān)邊緣系統(tǒng)腦炎患者嗜睡并不少見(jiàn)， 比如快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠行為障礙、失眠、嗜睡等，其發(fā)病機(jī)制尚不明確［7］。 下丘腦外側(cè)食欲素神經(jīng)元功能受損導(dǎo)致食欲素-A 減低， 可能是自身免疫性腦炎患者出現(xiàn)嗜睡和其他睡眠障礙的重要原因［8］。 此外有研究發(fā)現(xiàn)，PET-CT 檢查出現(xiàn)基底節(jié)核團(tuán)異常高代謝，提示基底節(jié)核團(tuán)存在功能異?？赡?，而基底核在睡眠覺(jué)醒周期調(diào)節(jié)中的作用已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)［7］。 該例患者表現(xiàn)為睡眠增加、嗜睡，經(jīng)過(guò)免疫治療后，睡眠增多現(xiàn)象較前有明顯改善。

血清或腦脊液LGI-1 抗體陽(yáng)性是LGI-1 抗體相關(guān)腦炎的特異性指標(biāo)，該例患者確診也是依靠這一抗體的檢測(cè)結(jié)果。 近年來(lái)頭顱MRI、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography，SPECT），正電子發(fā)射斷層掃描成像（18F-fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET）等影像學(xué)檢查在該疾病的診斷及評(píng)估方面有重要價(jià)值。 典型的MRI 表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)和海馬長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列呈高信號(hào)，少部分可為基底節(jié)受累。文獻(xiàn)報(bào)道MRI 檢查陽(yáng)性率為60%［4］。而FDG-PET 檢查陽(yáng)性率高達(dá)90%，有助于LGI1 抗體相關(guān)腦炎的早期診斷［13］，尤其是當(dāng)MRI 和LGI1 抗體陰性的患者。FDG-PET 還可用于腫瘤灶的查找和治療過(guò)程中病情的評(píng)估。 該例患者頭顱MRI 未發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬區(qū)、顳葉內(nèi)側(cè)以及基底節(jié)的異常信號(hào)，符合MRI 陽(yáng)性率的結(jié)論，因血清LGI1 抗體陽(yáng)性，因此未再進(jìn)一步行PET-CT 檢查。

大部分LGI-1 抗體相關(guān)腦炎患者不伴發(fā)腫瘤，據(jù)報(bào)道僅5%～10%的患者可合并有胸腺瘤、小細(xì)胞肺癌等［6］，但對(duì)于中老年患者，仍應(yīng)該進(jìn)行腫瘤的篩查，以鑒別副腫瘤相關(guān)性腦炎。 該例患者經(jīng)過(guò)較為全面的腫瘤篩查，未發(fā)現(xiàn)可疑腫瘤灶。

目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究均推薦盡早給予免疫抑制治療，以控制癲癇發(fā)作，避免不可逆性腦損傷的發(fā)生［14］。 國(guó)內(nèi)目前推薦使用糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和血漿置換作為一線藥物［1］。 文獻(xiàn)報(bào)道激素聯(lián)合免疫球蛋白治療優(yōu)于單用激素治療［13］。 如果激素和免疫球蛋白療效不佳，可使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等二線治療藥物［15］。 重癥患者可以間隔1～3 個(gè)月后重復(fù)進(jìn)行免疫球蛋白沖擊治療。 此外，癲癇是該疾病最常見(jiàn)的癥狀［4］，低鈉血癥是特征性癥狀，在進(jìn)行免疫治療的同時(shí)，也要兼顧抗癲癇及糾正低鈉血癥的治療。

綜上所述，LGI1 抗體相關(guān)腦炎是一種可治性疾病，早期診斷主要依靠臨床癥狀、影像學(xué)檢查和血清或腦脊液LGI1 抗體的檢測(cè)。 確診后應(yīng)盡早給予免疫調(diào)節(jié)治療。