張 冬，李?lèi)?ài)平，李 科，劉月濤，秦雪梅

（1.山西大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心，山西 太原 030006；2.地產(chǎn)中藥功效物質(zhì)研究與利用山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山西太原 030006）

藥對(duì)是歷代醫(yī)家長(zhǎng)期醫(yī)療實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和精華所在，是針對(duì)一定證候特點(diǎn)，以相應(yīng)治法為前提，結(jié)合藥物的性能和功用，選擇性地將2 味藥進(jìn)行組合配對(duì)，是方劑配伍的最小組方單元。黃芪、丹參為具有益氣活血功效的藥對(duì)，《本草綱目》中記載丹參可“活血，通心包絡(luò)”，用以治療胸痹心痛，常與黃芪、人參配伍以加強(qiáng)祛瘀止痛之功［1］。

黃芪為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血等功效。丹參為唇形科植物丹參的干燥根和根莖，具有活血化瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰等功效［2］。含黃芪、丹參藥對(duì)的制劑在臨床中應(yīng)用廣泛，如治療心腦血管疾病的腦心通膠囊和天丹通絡(luò)膠囊，治療肝硬化、慢性肝炎的軟肝縮脾丸以及治療腎炎的腎康寧顆粒等。本文主要針對(duì)黃芪、丹參藥對(duì)配伍的化學(xué)成分、藥理機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，為其開(kāi)發(fā)研究奠定基礎(chǔ)。

1 化學(xué)成分

化學(xué)成分研究是揭示藥對(duì)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)鍵，也是探究藥對(duì)配伍科學(xué)內(nèi)涵的必要前提。

1.1 黃芪和丹參單味藥的化學(xué)組成

黃芪與丹參來(lái)源于不同的科屬，其化學(xué)成分組成差異很大。黃芪中主要含有黃芪多糖、黃酮、皂苷以及氨基酸和微量元素等多種成分，其中黃芪多糖包括葡聚糖和雜多糖，由葡聚糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖、半乳糖醛酸、葡聚糖醛酸等組成；黃酮包括槲皮素、山奈黃素、鼠李異檸檬素、羥基異黃酮、異黃烷、蘆丁、芒柄花素、毛蕊異黃酮等；皂苷有黃芪皂苷Ⅰ～Ⅶ，異黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ及大豆皂苷等；微量元素以Ca、Mg、Fe、Cu、Mn、Cr和Zn 為代表［3］。丹參中的化學(xué)成分主要包括水溶性成分丹酚酸類(lèi)和脂溶性成分丹參酮類(lèi)，水溶性成分有丹參素、原兒茶醛、迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A、B、C、D、E、F、G 等，脂溶性成分主要是丹參酮、隱丹參酮、丹參酮ⅡA 等［4］。

黃芪甲苷（黃芪皂苷Ⅳ）、毛蕊異黃酮葡萄糖苷和丹參酮ⅡA、丹酚酸B 是黃芪和丹參中公認(rèn)的活性成分。黃芪皂苷對(duì)心肌功能、膠原代謝、肝臟功能、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等都有一定的調(diào)節(jié)作用［5］；丹酚酸B 對(duì)心、腦、肝腎等器官損傷有保護(hù)作用，對(duì)ATP 酶和細(xì)胞內(nèi)鈣具有調(diào)節(jié)作用；丹參酮ⅡA 等脂溶性成分具有增加冠脈流量、降低心肌興奮性和傳導(dǎo)性、保護(hù)心肌缺血性損傷的作用，還有抗菌消炎、抗氧化、抗腫瘤、改善腎功能、改善學(xué)習(xí)記憶以及保護(hù)腦組織缺血/再灌注損傷等作用［6］。

1.2 黃芪、丹參配伍對(duì)化學(xué)成分的影響

陳燕芬等［7］研究發(fā)現(xiàn)丹參配伍黃芪后丹參酮ⅡA 和丹酚酸B 的提取率得到了提高。祁曉霞等［8］應(yīng)用UFLC-Q-TOF/MS 對(duì)黃芪-丹參藥對(duì)中的化學(xué)成分進(jìn)行了鑒定，初步鑒定或推斷出28 個(gè)化合物，其中丹參素、原兒茶醛、咖啡酸、紫草酸和丹參酮ⅡA 等15 個(gè)成分歸屬于丹參，黃芪甲苷、毛蕊異黃酮苷和芒柄花素等11 個(gè)化合物歸屬于黃芪，同時(shí)檢出2 個(gè)在單味藥檢測(cè)中不曾出現(xiàn)過(guò)的未知成分，可能為黃芪和丹參中的活性物質(zhì)發(fā)生相互作用所產(chǎn)生的，或是兩種藥材中未曾被發(fā)現(xiàn)的活性物質(zhì)。

1.3 黃芪、丹參藥對(duì)的配伍比例

朱黎霞等［9］通過(guò)結(jié)合水煎法和冷凍干燥法研究黃芪、丹參3∶1、1∶1、1∶3、1∶5 對(duì)氣虛血瘀證大鼠血液流變學(xué)及血栓素B2（TXA2）和6-酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）的影響，其中1∶3 的配伍效果最佳。對(duì)比黃芪、丹參1∶1、1∶2、2∶1 對(duì)腎纖維化模型大鼠腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的影響，確定1∶1配伍時(shí)療效最為明顯［10］。當(dāng)以麻醉犬心肌氧攝取率和變化率為考察指標(biāo)時(shí)，黃芪、丹參藥對(duì)有效組分黃芪總皂苷和丹參總酚酸的最佳組方配比為2∶5［11］?？梢?jiàn)，在不同生理和病理?xiàng)l件下，黃芪、丹參藥對(duì)的配伍比例對(duì)其活性影響頗大。在臨床應(yīng)用中，大多采用黃芪、丹參1∶1 聯(lián)合應(yīng)用對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)防和治療。

2 黃芪、丹參藥對(duì)的藥理作用研究

隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的不斷發(fā)展，黃芪、丹參藥對(duì)逐漸被廣泛應(yīng)用于心腦血管、肝腎等疾病治療，且藥理作用和臨床應(yīng)用廣泛，效果顯著。

2.1 心肌保護(hù)作用

黃芪、丹參提取液可降低心肌梗死大鼠心肌組織膠原纖維的含量，調(diào)節(jié)心肌激酶D1 蛋白（PKD1）表達(dá)，使大鼠心肌細(xì)胞肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）磷酸化，肌絲Ca2+的敏感性降低，減輕心肌肥厚［12］；同時(shí)可抑制腦鈉尿肽（BNP）的合成分泌，減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）的含量，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)和成纖維細(xì)胞的分化，緩解心功能障礙，抑制心室重構(gòu)［13］。有研究表明黃芪、丹參通過(guò)作用于TRPC 基因下調(diào)CaN/NFATc 信號(hào)通路的表達(dá)，減少進(jìn)入核內(nèi)的去磷酸化NFATc，從而抑制心肌細(xì)胞多個(gè)肥大基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)心肌肥厚的逆轉(zhuǎn)［14］。黃芪、丹參提取物對(duì)以骨源性內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）為靶標(biāo)的心肌梗死同樣有修復(fù)作用，可以促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體（KDR）的表達(dá)，顯著上調(diào)血管生成素Ⅰ（AngⅠ）和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移，改善左心室收縮功能［15］。

黃芪多糖聯(lián)合丹參酮ⅡA 通過(guò)減少血清中巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）含量，減少腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的生成，進(jìn)而提升神經(jīng)體液興奮和心肌收縮力，促進(jìn)心肌重塑，抑制心衰發(fā)生。同時(shí)抑制白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)，阻斷慢性心力衰竭大鼠核因子-κB（NF-κB）的激活而減少炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，改善心功能，且療效明顯優(yōu)于單一用藥［16］。

2.2 抗腦缺血/再灌注損傷作用

腦缺血/再灌注損傷是指缺血腦組織恢復(fù)血液灌注后，腦組織損傷更加嚴(yán)重。研究表明黃芪、丹參藥對(duì)對(duì)腦缺血/再灌注損傷有一定的治療作用，且兩藥合用比單味藥效果顯著。其機(jī)制可能是提升VEGF 和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的協(xié)同作用，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、識(shí)別、遷移功能，促使新血管形成［17］；并降低細(xì)胞凋亡啟動(dòng)蛋白酶Caspase-3 和促凋亡基因Bax 的表達(dá)，提高抗凋亡基因Bcl-2 的水平，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而保護(hù)腦組織［18］。

其活性組分丹酚酸B 聯(lián)合黃芪多糖能減少缺血半暗帶凋亡細(xì)胞和反應(yīng)性星膠質(zhì)細(xì)胞活化，減少梗死面積，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)和神經(jīng)環(huán)路的形成，進(jìn)而促進(jìn)腦重塑［19］。含黃芪、丹參藥對(duì)的復(fù)方腦心通膠囊（由黃芪、丹參、桃仁、紅花、乳香、地龍和全蝎組成）通過(guò)降低腦組織內(nèi)白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 和TNF-α 的含量，減輕缺血區(qū)的炎癥反應(yīng)，抑制大腦中動(dòng)脈缺血再灌注損傷大鼠的后腦損傷［20］。

2.3 抗腎纖維化作用

腎纖維化表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)纖維化和腎小球硬化，通常來(lái)源于上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化、成纖維細(xì)胞活化、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)胞凋亡和信號(hào)分子的活化。黃芪、丹參藥對(duì)1∶1 配伍能夠顯著降低單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）模型大鼠α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）在腎間質(zhì)的表達(dá)，上調(diào)上皮細(xì)胞鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達(dá)，抑制腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化（EMT），減少細(xì)胞外基質(zhì)的增多，延緩腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)程［10］。且黃芪、丹參藥對(duì)通過(guò)干預(yù)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，降低Wnt4 和β-鏈蛋白（β-catenin）在腎組織中的表達(dá)，抑制EMT，發(fā)揮對(duì)UUO 大鼠腎纖維化的修復(fù)作用［21］。

活性成分丹參總酚酸和黃芪總皂苷配伍后同樣能保護(hù)UUO 大鼠的腎小管功能，通過(guò)減少Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）在腎組織的沉積與表達(dá)，提高上皮型鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達(dá)，延緩慢性腎臟病進(jìn)展。黃芪、丹參藥對(duì)含藥血清通過(guò)調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）和致纖維化因子TGF-β表達(dá)平衡，干預(yù)TGF-β/Smad 信號(hào)通路下游環(huán)節(jié)因子，發(fā)揮抗腎纖維化的作用；同時(shí)可參與調(diào)節(jié)酪氨酸激酶-2（JAK-2）和內(nèi)源性SOSC 蛋白的表達(dá)，抑制JAK/STAT 信號(hào)通路，抑制腎纖維化［22-23］。

2.4 肝保護(hù)作用

體外研究發(fā)現(xiàn)黃芪、丹參提取液同樣可以通過(guò)干預(yù)TGF-β/Smad 信號(hào)通路治療肝臟疾病?？梢种芓GF-β 誘導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞中Smad 2 的C端磷酸化，以及Smad 2 和Smad 3 在結(jié)合區(qū)的磷酸化，降低Smad 2/3/4 復(fù)合物的水平，抑制纖溶酶原激活物抑制物I（PAI-1）的轉(zhuǎn)錄活性，扭轉(zhuǎn)慢性肝損傷；還能抑制GST-P 和α-SMA 蛋白的表達(dá)來(lái)治療肝癌［24-25］。另有研究表明，黃芪、丹參提取液可以通過(guò)介導(dǎo)miR-145/miR-21 與Smad 3 磷酸化的相互作用抑制肝癌，尤其是miR-145/miR-21 介導(dǎo)的Smad 磷酸化［26］。牛學(xué)敏等［27］發(fā)現(xiàn)以黃芪、丹參為主的益氣活血方作用于CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠時(shí)，能調(diào)節(jié)第10 號(hào)染色體缺失性磷酸酶張力蛋白同原物基因（PTEN）表達(dá)，抑制促肝纖維化基因TGF-β 的表達(dá)。在臨床中，黃芪、丹參聯(lián)合常規(guī)護(hù)肝藥常被用來(lái)治療血吸蟲(chóng)病肝纖維化，降低血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原和層黏連蛋白水平，改善肝硬化門(mén)靜脈高壓，其治療效果明顯優(yōu)于單純使用常規(guī)護(hù)肝藥［28］。

2.5 修復(fù)骨骼肌損傷

骨骼肌損傷是運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)中的常見(jiàn)病，主要表現(xiàn)為鈍挫傷或牽拉傷，少數(shù)為撕裂傷。在急性骨骼肌鈍挫傷修復(fù)過(guò)程中，黃芪、丹參能有效促進(jìn)Ⅱb型肌球蛋白重鏈表達(dá)，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)。黃芪、丹參聯(lián)合應(yīng)用可能通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡，抑制蛋白降解通路，延緩總蛋白降解速度，從而延緩大鼠失神經(jīng)骨骼肌萎縮［29］。黃芪、丹參中活性成分黃芪皂苷和丹參酮ⅡA 對(duì)骨骼肌損傷后氧化應(yīng)激損傷有一定的恢復(fù)作用，可以清除氧自由基，減少脂質(zhì)過(guò)氧化，其中丹參酮ⅡA 占主導(dǎo)作用［30］；VEGF、堿性成纖維生長(zhǎng)因子（bFGF）、HGF 及胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）同樣也參與其對(duì)骨骼肌的修復(fù)［31］。

2.6 提高胎盤(pán)血供分子

王若光等［32］研究發(fā)現(xiàn)黃芪、丹參藥對(duì)中的成分黃芪總皂苷、黃芪總黃酮、丹參酮、丹參醌、丹參酸，通過(guò)抑制一氧化氮合成阻滯大鼠胎盤(pán)免疫病理?yè)p傷，調(diào)節(jié)bcl-2/Bax 表達(dá)變化而影響細(xì)胞調(diào)亡，改善胎盤(pán)及子宮螺旋小動(dòng)脈病理?yè)p傷，提高胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞活力和絨毛生成，提高胎盤(pán)血液供應(yīng)，達(dá)到防治妊娠高血壓綜合征、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩的目的。黃芪、丹參藥對(duì)通過(guò)抑制胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞MMP-9 的表達(dá)，阻抑蛻膜崩解，進(jìn)而有利于胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞侵入及妊娠維持。在臨床應(yīng)用中，黃芪、丹參對(duì)妊娠高血壓疾?。≒IH）患者有明顯的治療作用，能抑制患者外周血IL-12 分泌，使Th1/Th2平衡從Th1 優(yōu)勢(shì)向Th2 優(yōu)勢(shì)漂移，從而糾正Th1/Th2 細(xì)胞因子比例失調(diào)，改善母兒結(jié)局［33］。

2.7 其 他

除此之外，黃芪、丹參對(duì)急性肺損傷具有防治作用，能降低肺系指數(shù)、肺通透指數(shù)、肺泡損傷數(shù)比值，修復(fù)肺組織病變［34］；能改善糖尿病腎病大鼠腎臟線粒體3 態(tài)呼吸速率和呼吸控制率（RCR），改善呼吸功能，調(diào)節(jié)大鼠血糖、血尿素氮、血清肌酐和尿蛋白等［35］。黃芪、丹參對(duì)機(jī)體的代謝也具有調(diào)節(jié)作用，能降低高血脂大鼠TC、TG 和LDL-C水平，通過(guò)影響脂蛋白、載脂蛋白合成和代謝過(guò)程調(diào)節(jié)血脂紊亂，防止動(dòng)脈粥樣硬化［36］。

綜上所述，黃芪、丹參藥對(duì)主要作用通路包括：①與炎癥和凋亡相關(guān)的NF-кB 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)：NF-кB 是重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與機(jī)體免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化及凋亡等過(guò)程，黃芪、丹參藥對(duì)通過(guò)作用于NO、TNF-α、IL-6、IL-12 炎癥因子，Bcl-2、Bax 凋亡基因，以及α-SMA 蛋白的表達(dá)等，作用于NF-кB 信號(hào)通路，對(duì)機(jī)體進(jìn)行修復(fù)。②TGF-β/Smad 信號(hào)通路：TGF-β 超家族在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、免疫中具有重要作用，TGF-β/Smad 途徑是TGF-β 發(fā)揮作用的最常見(jiàn)途徑，黃芪、丹參藥對(duì)可以激活Smad 蛋白家族，通過(guò)抑制肝狀細(xì)胞膠原分泌及細(xì)胞活化等改善纖維化進(jìn)程。③Wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和JAK/ATAT 通路：黃芪、丹參藥對(duì)可激活通路中的相關(guān)蛋白，對(duì)肝腎纖維化起重要調(diào)控，但具體的作用機(jī)制還未被揭示。這些結(jié)果證實(shí)了黃芪、丹參藥對(duì)多途徑、多靶點(diǎn)的作用模式。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究也表明黃芪、丹參藥對(duì)中14個(gè)活性成分可顯著作用于機(jī)體63 個(gè)靶點(diǎn)蛋白和69條通路［37］。但鑒于中藥多成分的復(fù)雜性，藥對(duì)配伍對(duì)各種機(jī)制的整體調(diào)控方式，還有待進(jìn)一步探討。

3 臨床應(yīng)用

黃芪在臨床中主要應(yīng)用于腦血管疾病、肺心病、肝腎疾病、呼吸道感染等；丹參在臨床上的應(yīng)用日趨廣泛，具有耐缺氧和減輕心、腦缺血性損傷的作用，還有鎮(zhèn)靜、抗微生物、促進(jìn)骨折和皮膚愈合等作用。黃芪和丹參聯(lián)合應(yīng)用在心腦、肝腎、兒科、疾病等方面都有顯著的療效［38］。臨床數(shù)據(jù)顯示，黃芪丹參注射液聯(lián)合應(yīng)用抗病毒藥物治療小兒急性病毒性心肌炎，總有效率達(dá)98.24%［39］。黃芪丹參注射液聯(lián)用對(duì)早期糖尿病腎病的療效同樣顯著，使用黃芪和丹參注射液聯(lián)用常規(guī)治療的患者血脂和微循環(huán)明顯改善，尿白蛋白的排泄率降低，減輕了早期糖尿病腎病患者的腎損害［40］。

4 展 望

黃芪與丹參藥對(duì)廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，有著較為突出的藥用價(jià)值。目前關(guān)于此藥對(duì)的研究依然處于初始階段，缺乏系統(tǒng)深入的研究。第一，在藥對(duì)的起源方面，鮮有關(guān)于該藥對(duì)的歷史沿革或含有該藥對(duì)的經(jīng)典名方的文獻(xiàn)記載。第二，在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)方面，黃芪和丹參中的化學(xué)成分均有較深入的研究，但其聯(lián)合應(yīng)用的化學(xué)成分及藥效研究還較為淺顯，對(duì)其配伍比例的研究尚未全面深入，在傳統(tǒng)中藥藥效與現(xiàn)代藥理作用的轉(zhuǎn)化方面還存在一定的差距，黃芪、丹參藥對(duì)的真實(shí)藥用價(jià)值還未被科學(xué)闡釋。