姚智(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，江蘇 揚(yáng)州 225000)

0 引言

在原料藥合稱過程中會有很多問題需要面對，如強(qiáng)毒性、易爆性等風(fēng)險(xiǎn)或者事故。因而在進(jìn)行原料藥合稱工藝設(shè)計(jì)時(shí)，要對其安全性研究進(jìn)行全面分析，使得其設(shè)計(jì)工藝的安全性得以更好地保障，合理規(guī)避和控制安全風(fēng)險(xiǎn)，提升原料藥合稱工藝應(yīng)用價(jià)值。

1 原料藥的概念及內(nèi)涵

所謂的原料藥，主要指的是用于各類制劑生產(chǎn)的原料藥物，其是藥物制劑中的有效成份，通過植物提取、化學(xué)合稱以及生物技術(shù)等制備出來的多種藥物，如：浸膏、結(jié)晶以及粉末等，這些原料藥患者是不能直接服用的。

原料藥可分為兩類，即化學(xué)合成和天然化學(xué)這兩大類。化學(xué)合成藥還有有機(jī)與無機(jī)之分。有機(jī)合成藥主要以有機(jī)化工原料為基礎(chǔ)，通過一系列的化學(xué)反映而制備出的藥物，如：咖啡因、氯霉素以及阿司匹林等。而無機(jī)合成藥則以無機(jī)化合物為基礎(chǔ)，常見的有三硅酸鎂、氫氧化鋁等，這些藥物多用于治療十二指腸潰瘍以及胃潰瘍等疾病。天然化學(xué)藥也有生物與植物之分。人們熟知的抗生素多是從微生物中發(fā)酵制備出來的。

在原料藥中占比較大的就是有機(jī)合成藥物，其無論是產(chǎn)值與產(chǎn)量占比較大，種類較多，是當(dāng)前藥品制備行業(yè)中的主流與支柱。制劑質(zhì)量的優(yōu)劣直接受到原料藥質(zhì)量的影響，因而在制備藥劑時(shí)，對原料藥的質(zhì)量要求較高，很多國家在原料藥的應(yīng)用上都有著嚴(yán)格的質(zhì)量控制要求與方法[1]。

2 原料藥合成工藝設(shè)計(jì)安全分析的重要性

在合成原料藥工藝設(shè)計(jì)方面，考慮其設(shè)計(jì)安全性，能夠?qū)铣晒に噾?yīng)用過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)或者事故進(jìn)行預(yù)判與規(guī)避，使得很多風(fēng)險(xiǎn)能夠得到有效識別，從而提升原料藥合稱工藝應(yīng)用的安全性與可靠性。與此同時(shí)，在對原料藥合成工藝設(shè)計(jì)安全性展開分析時(shí)，對原料藥合成的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行合理評估與分析，使得原料藥合稱工藝的風(fēng)險(xiǎn)能夠控制在可接受的范圍里，這樣易于規(guī)避原料藥風(fēng)險(xiǎn)。

在分析原料藥合成工藝設(shè)計(jì)方法上，可以運(yùn)用故障假設(shè)以及危險(xiǎn)與可操作性分析方法，在合成工藝設(shè)計(jì)階段應(yīng)用故障假設(shè)法，其具有很強(qiáng)的獨(dú)立性，對于設(shè)計(jì)工序比較獨(dú)立的情況較為適合，能夠通過簡單的問題就可以對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識別和分析。在原料藥工藝流程中，危險(xiǎn)和可操作法的應(yīng)用范圍較為廣泛，其能夠?qū)υ纤幍暮铣晒に嚵鞒踢M(jìn)行全面評估，但是對風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果進(jìn)行評估和識別則需要保護(hù)層分析法作為輔助，保護(hù)層分析法一般應(yīng)用在危險(xiǎn)與可操作分析法之后。由于原料藥合成工藝的設(shè)計(jì)流程相對較為復(fù)雜，一般運(yùn)用危險(xiǎn)與可操作性法來分析原料藥合成工藝安全性，尤其是在具有較大的局部事故風(fēng)險(xiǎn)的工序或者節(jié)點(diǎn)，應(yīng)用危險(xiǎn)與可操作性分析法，并輔助保護(hù)層分析法，能夠?yàn)樵纤幒铣晒に囋O(shè)計(jì)安全性的提升提供很好的幫助與策略指導(dǎo)。

通過分析原料藥合成工藝設(shè)計(jì)的安全性，能夠?qū)铣晒に囷L(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更好地分析與規(guī)避，提升原料藥合成的效率與安全性[2]。

3 危險(xiǎn)與可操作性分析方法的應(yīng)用分析

在應(yīng)用危險(xiǎn)與可操作性分析法來提升原料藥合成工藝設(shè)計(jì)安全性時(shí)，要對該工藝設(shè)計(jì)的特征進(jìn)行全面分析，掌握其節(jié)點(diǎn)劃分步驟，并對節(jié)點(diǎn)分離進(jìn)行分析與確定，評估其風(fēng)險(xiǎn)等級，這樣才能夠充分發(fā)揮出該分析法的實(shí)際作用與價(jià)值，更好地對原料藥合成工藝的應(yīng)用提供強(qiáng)有力的支撐與保障。下面對原料藥合成工藝設(shè)計(jì)階段的危險(xiǎn)與可操作性分析方法進(jìn)行有效研究與分析。

3.1 掌握“危險(xiǎn)與可操作性分析方法”

為了能夠?qū)υ纤幒铣晒に囋O(shè)計(jì)的安全性進(jìn)行高效率分析，要掌握原料藥合成工藝的頻繁切換操作、時(shí)間以及間歇性特征。同時(shí)其工藝流程要分為前期準(zhǔn)備與分析，報(bào)告編制以及工藝實(shí)施這幾個流程或者階段。在準(zhǔn)備分析階段，要明確分析的對象與目標(biāo)，并對分析資料進(jìn)行全面獲取與保存。在分析階段要對節(jié)點(diǎn)進(jìn)行劃分，并對其偏差進(jìn)行分析和明確，對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判斷，結(jié)果進(jìn)行記錄。由此可見，運(yùn)用“危險(xiǎn)與可操作性分析法”來對原料藥設(shè)計(jì)工藝以及特點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)，必須要對節(jié)點(diǎn)劃分、偏離情況產(chǎn)生分析，并評估其風(fēng)險(xiǎn)等級。只有掌握了該分析法的工藝特征與流程，才能夠?yàn)樵纤幒铣晒に囋O(shè)計(jì)安全性的提升提供幫助。例如在某原料藥的合成工藝設(shè)計(jì)過程中，先通過混合水相液體與固體得到其中間產(chǎn)物A，然后要將A和油相液體混合得到中間產(chǎn)物B，通過均質(zhì)機(jī)的操作與作用得到了以顆粒分布的水和油液體單體，然后再利用低濃度和高濃度的引發(fā)劑來得到中間產(chǎn)物C，然后混合消泡劑并將其輸送到儲物罐中展開過濾和罐裝，最后通過包裝產(chǎn)生成品，這是原料藥合成工藝的整個流程，在應(yīng)用危險(xiǎn)與可操作性分析法工藝設(shè)計(jì)時(shí)，掌握原料藥的工藝設(shè)計(jì)流程，才能夠更好地發(fā)揮其分析法的作用與價(jià)值[3]。

3.2 明確原料藥節(jié)點(diǎn)劃分原則

主料走向原則是原料藥節(jié)點(diǎn)劃分堅(jiān)持與秉承的主要原則。由于原料藥合成工藝有著間歇性的特征，因而在節(jié)點(diǎn)的選擇上可以將操作工序作為標(biāo)準(zhǔn)來明確節(jié)點(diǎn)劃分，如可以利用混合工藝、精制工藝以及包裝工藝等，這些都可以作為原料藥節(jié)點(diǎn)劃分的主要依據(jù)和參考標(biāo)準(zhǔn)，有利于更好地發(fā)揮出危險(xiǎn)與可操作性性分析方法的應(yīng)用效果，提升原料藥合成工藝設(shè)計(jì)安全性。例如某原料藥固體與水相液體之間產(chǎn)生混合反應(yīng)的節(jié)點(diǎn)或者是油相液體和中間產(chǎn)生所發(fā)生反應(yīng)的節(jié)點(diǎn)、不同濃度引發(fā)劑下主反應(yīng)節(jié)點(diǎn)，還有一些消泡、過濾、包裝等小型節(jié)點(diǎn)，這些節(jié)點(diǎn)劃分和選擇都可以作為明確原料藥節(jié)點(diǎn)劃分的原則與方法。

3.3 重視節(jié)點(diǎn)分離的分析與確定

在分析和確定節(jié)點(diǎn)分離時(shí)，對節(jié)點(diǎn)偏移的明確并沒有很大的難度，其主要是在正常工藝參數(shù)與工藝參數(shù)之間產(chǎn)生偏離。在節(jié)點(diǎn)分離分析的過程中，主要對其引發(fā)偏離現(xiàn)象的原因進(jìn)行分析，然后對偏離可能會引發(fā)的后果進(jìn)行獲取。但是不得不注意和重視原料藥合成工藝自身的間歇性特征，其會影響節(jié)點(diǎn)劃分的操作狀態(tài)，在其間接性特征的影響下，同一設(shè)備或者相同設(shè)備都會有不同操作狀態(tài)存在。因而在運(yùn)用危險(xiǎn)與可操作性分析法來對原料藥合成工藝進(jìn)行分析時(shí)，分析不同狀態(tài)下設(shè)備運(yùn)行的異常情況，能夠?qū)?jié)點(diǎn)分析與確定結(jié)果的準(zhǔn)確性進(jìn)行更好的保障。

3.4 偏離原因的分析與控制方法

在對原料藥合成工藝節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)，運(yùn)用危險(xiǎn)與可操作性分析法來對其工藝參數(shù)、引導(dǎo)詞進(jìn)行明確。如果二者之間有交叉現(xiàn)象存在，那么說明有偏離存在；如果二者之間沒有交叉現(xiàn)象，則表示沒有偏離產(chǎn)生。在工藝參數(shù)和引導(dǎo)詞中，由于濃度組合而產(chǎn)生的偏差主要由于無添加劑、濃度不匹配以及有雜質(zhì)存在等。而如果由于引發(fā)劑組合產(chǎn)生偏差，主要是由于引發(fā)劑加入的量不恰當(dāng)、不科學(xué)或者沒有加入引發(fā)劑等。如果是人工操作組合而產(chǎn)生的偏離，主要是由于一些操作步驟缺失或者人才操作不當(dāng)所致。通過研究與總結(jié)，原料藥合成工藝發(fā)生偏離主要是由于配方錯誤、操作失誤、濃度或者流量不當(dāng)、進(jìn)料過早等多重原因影響。如果原料藥配方錯誤，其會導(dǎo)致溫度壓力控制不穩(wěn)定，和反應(yīng)物種類也會產(chǎn)生不適應(yīng)的情況，進(jìn)而影響產(chǎn)品的獲取。因此，原料藥合成操作人員必須要按照原料藥相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行嚴(yán)格操作和實(shí)施，防止一些有害物料污染原料主體。同時(shí)也要注重工作人員的教育與培訓(xùn)，明確崗位考核與評價(jià)機(jī)制，強(qiáng)化工作流程的監(jiān)督與檢查，規(guī)避工作人員操作風(fēng)險(xiǎn)。如果是由于流量或者濃度不足導(dǎo)致引發(fā)劑濃度較高，那么其結(jié)果是較為劇烈的，因而重視引發(fā)劑濃度的控制顯得尤為重要。此外，由于受到原料藥合成工藝間歇性特征的影響和作用，原料藥合成設(shè)備的工作狀態(tài)在不同時(shí)間段所呈現(xiàn)出來的狀態(tài)也不同，因而在合成設(shè)備進(jìn)行分析的過程中，如果因?yàn)楣收蠈?dǎo)致出現(xiàn)偏離問題，要對故障情況進(jìn)行詳細(xì)分析，掌握其異常情況，使得系統(tǒng)的運(yùn)行狀態(tài)能夠可控[4]。

3.5 明確評估風(fēng)險(xiǎn)等級的步驟

風(fēng)險(xiǎn)等級評估是危險(xiǎn)與可操作性分析法的重要內(nèi)容，對其步驟進(jìn)行分析和明確，能夠發(fā)揮出非常重要的作用與價(jià)值。通過對偏離情況與問題進(jìn)行分析，能夠?qū)ζ滹L(fēng)險(xiǎn)等級進(jìn)行評估，然后再評估安全設(shè)備及措施，最大化地將風(fēng)險(xiǎn)值降到最低，保持在可用范圍之內(nèi)。目前，應(yīng)用較為廣泛和普遍的風(fēng)險(xiǎn)等級評估方法主要是二維平面矩陣法，如果風(fēng)險(xiǎn)等級較高，那么需要保護(hù)層分析法進(jìn)行輔助與配合，并提出良好的風(fēng)險(xiǎn)控制方法與措施。同時(shí)二維平面矩陣法的橫軸代表著工況發(fā)生概率，而縱軸表示的是結(jié)果的程度，通過對設(shè)備儀表以及數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的分析，能夠?qū)κ录l(fā)生概率進(jìn)行計(jì)算與預(yù)知，從而更好地對原料藥合成工藝設(shè)計(jì)安全性進(jìn)行分析與掌握，有利于規(guī)避相關(guān)工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)等級評估的效率與效果[5]。

4 結(jié)語

綜上所述，在對原料藥合成工藝設(shè)計(jì)方面的安全性展開分析時(shí)，分析方法主要有保護(hù)層分析法、故障假設(shè)分析法以及危險(xiǎn)與可操作性分析法，而應(yīng)用最為廣泛且有效的方法就是危險(xiǎn)與可操作性分析法，其能夠?qū)υ纤幒铣晒に噾?yīng)用過程中存在的非安全因素進(jìn)行分析與掌握，熟知危險(xiǎn)與可操作性分析方法工藝設(shè)計(jì)的特征與流程、明確原料藥節(jié)點(diǎn)劃分原則、重視節(jié)點(diǎn)分離的分析與確定、偏離原因的分析與控制方法、明確評估風(fēng)險(xiǎn)等級的步驟等，不斷提升原料藥合成工藝應(yīng)用的可靠性與安全性。