繆薛琴，沈倩倩，陳曉飛

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院，浙江310051

克羅恩?。–rohn's disease，CD）是一種慢性炎癥性腸病，病變范圍可累及從口腔到肛門的整個(gè)消化道，胃腸道以外器官（如皮膚、眼及肝膽胰腺等）均可受累。兒童克羅恩病的發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，病情通常較成人更嚴(yán)重，并與生長發(fā)育遲緩、青春期延遲、體質(zhì)指數(shù)下降、營養(yǎng)不良和需要手術(shù)有關(guān)［1］。英夫利昔單抗（inflixmab）是一種人鼠嵌合(75%為人源性、25%為鼠源性)抗腫瘤壞死因子（TNF‐α）的IgGl單克隆抗體，臨床上采用英夫利昔單抗治療克羅恩病的有效率相對(duì)較高，病人出現(xiàn)并發(fā)癥與不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低［2‐3］。作為治療克羅恩病的新型生物制劑，其臨床應(yīng)用前景廣闊，對(duì)兒童病人也很有意義。因英夫利昔單抗藥物的生物學(xué)特性和病人免疫功能的個(gè)體差異,近年來關(guān)于英夫利昔單抗藥物變態(tài)反應(yīng)報(bào)道也時(shí)有發(fā)生［4‐5］。臨床上某些不良反應(yīng)屬于藥物變態(tài)反應(yīng)時(shí)，通常用“藥物變態(tài)反應(yīng)”這一術(shù)語來定義［6］。許多有藥物過敏記錄的病人隨時(shí)間的推移會(huì)逐漸失去敏感性，有些病人一開始就沒有過敏史，他們的癥狀可能是由于感染性疾病或其他替代疾病、環(huán)境因素、非免疫原因引起的藥理學(xué)副作用或不可復(fù)制的特發(fā)性事件［7］。這些反應(yīng)難以預(yù)料，嚴(yán)重時(shí)可能危及生命。藥物過敏反映臨床中主要表現(xiàn)為藥物疹、藥物熱、惡心嘔吐、呼吸急促等癥狀［8］。2018 年—2019 年浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院消化內(nèi)科收治的克羅恩病患兒中，共有64 例使用英夫利昔單抗治療，其中有11 例出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 11 例患兒中，男8 例，女3 例，平均年齡9 歲，均確診為克羅恩病。1 例有花粉、塵螨、蛋白過敏史，1 例有青霉素皮試陽性史，2 例有輸注英夫利昔單抗過敏史，其余7 例無藥物、食物過敏史。所有患兒均非首次輸注英夫利昔單抗。

1.2 英夫利昔單抗的輸注

1.2.1 用藥方案 藥物為注射用英夫利昔單抗（商品名：類克；生產(chǎn)廠商：瑞士Cilag AG 公司；規(guī)格：每支100 mg），用藥劑量按3～5 mg/kg 計(jì)算，用藥時(shí)間為初始、第2 周、第6 周分別靜脈輸注1 次，此后每隔8 周輸注1 次。

1.2.2 藥物配制 嚴(yán)格根據(jù)醫(yī)囑要求劑量、濃度配制英夫利昔單抗。①瓶蓋消毒：起開塑料瓶蓋，用75%乙醇消毒2 遍，待干。②溶解藥物：采用帶7 號(hào)針頭的10 mL 注射器抽取10 mL 滅菌注射用水溶解，將注射器針頭傾斜30°插入藥瓶，使滅菌注射用水沿瓶壁隨負(fù)壓緩慢向下流入瓶底與藥物接觸，靜置至自然溶解，避免劇烈搖晃和震蕩。藥物充分溶解后呈現(xiàn)為無色或淡黃色液體，泛乳白色光，無異物。注意檢查有無雜質(zhì)或絮狀物。③藥物中加入生理鹽水：抽取所需劑量后，加入生理鹽水，稀釋至50 mL，注入50 mL 注射器。注射器連接延長管及頗爾（PALL）公司生產(chǎn)的1.2 mF 藥物專用過濾器。④配制后的藥品包裝保留24 h，一旦出現(xiàn)過敏或不良反應(yīng)，可協(xié)助查找原因。

1.2.3 藥物輸注 ①藥物輸注前，開通兩路靜脈通路，一路靜脈輸注英夫利昔單抗，另一路靜脈備用。心電監(jiān)護(hù)儀、搶救物品就位。②輸注時(shí)使用微量泵控制泵速。起始速度為10 mL/h，維持30 min，無不良反應(yīng)情況下，泵速調(diào)至20 mL/h，繼續(xù)輸注30 min 后，再次評(píng)估，無不良反應(yīng)情況下，泵速調(diào)至40 mL/h，之后維持40 mL/h 的速度持續(xù)泵注至結(jié)束。③輸注過程中，每15 min 監(jiān)測(cè)血壓1 次，并且評(píng)估患兒。④輸注結(jié)束，使用生理鹽水沖管，將延長管內(nèi)剩余藥物輸注完畢。

2 結(jié)果

11 例患兒在輸注英夫利昔單抗過程中出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，皮膚黏膜、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)有過敏癥狀。見表1。1 例輸注完畢后出現(xiàn)過敏癥狀，10 例患兒在輸注過程中出現(xiàn)過敏癥狀，經(jīng)及時(shí)處理，癥狀均得以緩解。2 例伴過敏性休克患兒當(dāng)天轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）進(jìn)一步觀察，第2 日轉(zhuǎn)回消化內(nèi)科。患兒藥物過敏癥狀均得到緩解，無死亡病例。2 例輕癥患兒在過敏癥狀緩解后繼續(xù)慢速靜脈輸注英夫利昔單抗，直至輸注完畢。另外9 例停用英夫利昔單抗，改用其他治療方案。

3 輸注英夫利昔單抗致變態(tài)反應(yīng)的護(hù)理

3.1 早發(fā)現(xiàn)，早處理 用藥過程中加強(qiáng)監(jiān)護(hù)與巡視，用藥前備齊搶救物品。本組中7 例為護(hù)士輸液巡視時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)皮疹，4 例為患兒主訴不適。用藥過程中加強(qiáng)巡視有利于及早發(fā)現(xiàn)過敏癥狀，及早控制病情。在人手足夠的情況下，安排在1 名護(hù)士持續(xù)監(jiān)測(cè)及在心電監(jiān)護(hù)下輸注藥物，直至完畢。在人手不足情況下，必須持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)生命體征變化并記錄，15 min進(jìn)行1 次輸液巡視。藥物輸注的整個(gè)過程，家屬時(shí)刻陪在患兒身邊。

過敏的處理必須及時(shí)，尤其是藥源性過敏性休克發(fā)生速度快，難以預(yù)測(cè)，如搶救不當(dāng)、不及時(shí)，很容易死亡。過敏性休克的治療在于“早”“快”，從而降低病死率［9］。本組患兒在輸注英夫利昔單抗前，所有搶救物品均處于備用狀態(tài)，同時(shí)準(zhǔn)備搶救車在床旁，一旦出現(xiàn)過敏癥狀，立即停止藥物的輸注，保留剩余藥物，保留靜脈通路，更換輸液管路，或在另一路備用靜脈管路快速輸注生理鹽水及搶救藥物。

3.2 針對(duì)變態(tài)反應(yīng)的用藥護(hù)理

3.2.1 腎上腺素的應(yīng)用 腎上腺素能收縮外周小血管，升高血壓和增加組織灌注，減輕蕁麻疹和血管性水腫。也可以通過調(diào)節(jié)β1受體增加心率及心肌收縮力，可以通過β2效應(yīng)使血管擴(kuò)張，抑制炎癥介質(zhì)的釋放。2014 年歐洲變態(tài)性反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)發(fā)布“嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)診療指南”，推薦肌內(nèi)注射腎上腺素作為一線救治措施，一旦發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，第一時(shí)間給予腎上腺素，而且認(rèn)為腎上腺素對(duì)變態(tài)反應(yīng)各個(gè)系統(tǒng)的全部癥狀均有效。

腎上腺素的使用首選肌內(nèi)注射，注射的最佳部位為股外側(cè)肌。本組患兒中，有3 例患兒在出現(xiàn)過敏癥狀后第一時(shí)間使用腎上腺素。其中2 例患兒變態(tài)反應(yīng)癥狀嚴(yán)重，出現(xiàn)過敏性休克，第一時(shí)間肌內(nèi)注射腎上腺素，腎上腺素可以通過肌內(nèi)注射快速達(dá)到血漿有效濃度，比靜脈用藥更加安全，且作用時(shí)間更長，也比皮下注射更快速、有效。另有1 例患兒在出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的同時(shí)，靜脈留置針出現(xiàn)外滲，選擇肌內(nèi)注射腎上腺素，既簡(jiǎn)單、有效，也為重新靜脈穿刺贏得了寶貴時(shí)間。

腎上腺素靜脈給藥時(shí)，將腎上腺素稀釋至1∶1000 0，緩慢靜脈推注。一般不選擇靜脈推注給藥，除非血壓下降致循環(huán)衰竭及心肺復(fù)蘇患兒，因?yàn)殪o脈給予腎上腺素可導(dǎo)致危及生命的高血壓或心律失常［10］?；純撼霈F(xiàn)聲音嘶啞、喉頭水腫時(shí)，使用腎上腺素加普米克霧化，可收縮血管，解除支氣管痙攣，緩解呼吸道癥狀。本組患兒中，有3 例患兒出現(xiàn)過敏癥狀時(shí)伴有呼吸道癥狀，表現(xiàn)為喉部癢感、呼吸困難、口周發(fā)紺，使用腎上腺素霧化吸入后，呼吸道癥狀得到有效緩解。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素可抑制抗原‐抗體反應(yīng)所致的肥大細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象，從而減少組胺、5‐羥色胺、慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等過敏介質(zhì)的釋放，減輕過敏性癥狀，對(duì)感染中毒性休克、過敏性休克、低血容量性休克等均有一定的療效，是搶救休克的主要藥物。

甲潑尼龍屬于中效糖皮質(zhì)激素，其高濃度的溶液特別適合治療一些需要強(qiáng)效并具有快速激素作用的病變，具有強(qiáng)力抗炎、免疫抑制及抗過敏作用。用藥劑量為1～2 mg/kg，靜脈輸注治療。本組患兒，除2 例僅有皮膚黏膜皮疹的輕癥外，其余9 例患兒均在出現(xiàn)過敏癥狀后用生理鹽水靜脈滴注擴(kuò)容并使用甲潑尼龍靜滴，可以減少血管擴(kuò)張，抑制吞噬作用，以減輕細(xì)胞釋放組胺，從而控制過敏癥狀，9 例患兒在甲潑尼龍靜脈滴注完成后過敏癥狀均得到有效控制，尤其是面色潮紅及四肢循環(huán)癥狀得到有效改善。

3.2.3 抗組胺藥物的使用 抗組胺藥物在過敏治療中主要集中在阻斷肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞釋放的組胺對(duì)靶器官的作用。本組患兒均使用2 代抗組胺藥物（西替利嗪或氯雷他定）口服抗過敏。此類藥物的起效相對(duì)腎上腺素及甲強(qiáng)龍較慢，2 例過敏癥狀輕的患兒以及另外9 例過敏癥狀相對(duì)嚴(yán)重的患兒，在癥狀控制后口服抗組胺藥物，目的是避免過敏癥狀的反復(fù)。

3.3 病情觀察 在患兒出現(xiàn)藥物過敏后，持續(xù)密切觀察患兒的意識(shí)、血壓、心率、呼吸和尿量。本組4 例患兒存在血壓下降的情況，予生理鹽水20 mL/kg 在20 min內(nèi)快速靜脈輸注擴(kuò)容后，及時(shí)復(fù)測(cè)血壓，同時(shí)評(píng)估其他生命體征、四肢循環(huán)及尿量，2 例患兒血壓可上升至正常，2 例患兒在生理鹽水?dāng)U容后，血壓仍偏低，精神萎靡，反應(yīng)差，四肢循環(huán)欠佳，尿量偏少，考慮為過敏性休克，進(jìn)行抗過敏性休克處理，避免病情進(jìn)一步惡化。

腎上腺素的作用消失后過敏癥狀可能復(fù)發(fā)，因此，所有患兒治療后需嚴(yán)密觀察。輕度過敏患兒如僅皮膚黏膜受累者至少觀察4 h，有呼吸系統(tǒng)受累者至少觀察6 h，有循環(huán)系統(tǒng)異常者至少觀察24 h。告知家屬1～72 h 的雙向反應(yīng)，口服抗組胺藥、激素3 d 量［11］。

3.4 對(duì)癥護(hù)理 針對(duì)本組患兒中的臨床表現(xiàn)采取針對(duì)性的護(hù)理措施。呼吸困難、劇烈咳嗽、發(fā)紺患兒及時(shí)給予腎上腺素霧化、鼻導(dǎo)管吸氧。皮膚皮疹患兒，觀察病人皮疹有無反復(fù)，瘙癢難忍時(shí)可以使用爐甘石外涂皮膚。頭暈胸悶患兒臥床休息，持續(xù)低流量鼻導(dǎo)管吸氧。惡心嘔吐患兒，嘔吐嚴(yán)重時(shí)應(yīng)禁食，癥狀緩解后，進(jìn)食清淡、易消化食物。腹痛、腹瀉及血便患兒，進(jìn)行持續(xù)腹部不適癥狀的觀察，留取大便常規(guī)，癥狀不能緩解或加重時(shí)，行輔助檢查，及時(shí)關(guān)注其他并發(fā)癥。同時(shí)注意保證靜脈液體的補(bǔ)充。

3.5 心理護(hù)理 心理護(hù)理應(yīng)該貫穿于整個(gè)過程。無論是對(duì)疾病還是藥物，患兒及家長都知之甚少，用藥前向患兒及家長講解藥物的性質(zhì)、作用機(jī)制，尤其是藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)不適癥狀及時(shí)告知醫(yī)護(hù)人員，消除患兒及家長的緊張情緒。當(dāng)過敏發(fā)生時(shí)，在對(duì)患兒進(jìn)行搶救處理的同時(shí)，注意與患兒及家長的溝通，穩(wěn)定其緊張焦慮情緒，安撫哭鬧的患兒，可以提高治療與搶救的效率。停止用藥后，仍應(yīng)進(jìn)行解釋安撫，避免患兒及家長出現(xiàn)負(fù)面、消極情緒。

4 小結(jié)

隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，克羅恩病的治療也在不斷進(jìn)步。英夫利昔單抗被用于治療克羅恩病已近20 年，國內(nèi)研究均顯示英夫利昔單抗對(duì)中重度活動(dòng)性克羅恩病效果顯著，長期臨床緩解率為75.0%～88.5%，黏膜愈合率為50.0%～57.5%［12］。英夫利昔單抗作為治療克羅恩病的新型生物制劑，正在為越來越多的克羅恩病患兒帶來福音，其療效已被證實(shí)，但在輸注過程中存在輸液反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，藥物變態(tài)反應(yīng)的發(fā)病不可預(yù)知，臨床表現(xiàn)輕重不一，病情發(fā)展快，嚴(yán)重時(shí)可能危及生命?？肆_恩病患兒應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)范應(yīng)用英夫利昔單抗，在輸注過程中積極巡視，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，重視患兒主訴，嚴(yán)密觀察病情，對(duì)出現(xiàn)的變態(tài)反應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早處理，采取合理有效的應(yīng)急處理，及時(shí)應(yīng)用腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等有效的抗過敏藥物，做好對(duì)癥處理與心理護(hù)理，降低藥物變態(tài)反應(yīng)可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，最大限度地減輕對(duì)患兒的傷害，提高護(hù)理質(zhì)量，保障治療順利進(jìn)行。