陳果 趙湜 王中京 毛紅

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院內(nèi)分泌科（武漢430014）

目前，新型冠狀病毒性肺炎（COVID-19）處于全球大流行狀態(tài)。早前世界衛(wèi)生組織聯(lián)合考察組發(fā)現(xiàn)，我國COVID-19 伴基礎(chǔ)疾病較無合并癥患者病死率顯著升高，其中糖尿病為9.2%［1］。結(jié)合文獻報道，武漢COVID-19 確診病例中，糖尿病患者占比10.1% ～17.0%；COVID-19 重癥及重癥死亡患者中，糖尿病患者比例高于20.0%［2-3］。鐘南山團隊研究發(fā)現(xiàn)國內(nèi)COVID-19 重癥中糖尿病患者占16.2%［4］。而美國的一項納入5 700例COVID-19患者的研究中，糖尿病以33.8%的比例居于合并癥第三位［5］?；谔悄虿『喜OVID-19 患者病死率高的臨床特點，對兩者相互影響作用機制及治療方法的探索尤為關(guān)鍵。糖尿病患者長期處于免疫力低下狀態(tài)，合并病毒感染風(fēng)險高，出現(xiàn)不良預(yù)后可能性更大。本文通過分析探討COVID-19 與糖尿病相互作用機制、降糖調(diào)脂藥物治療，以期對糖尿病合并COVID-19 患者的臨床診療提供幫助。

1 COVID-19 與糖尿病的相互影響

感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導(dǎo)致血糖升高。目前發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）是SARSCoV-2 感染人體的關(guān)鍵受體。ACE2 在影響人體葡萄糖代謝的胰腺、肝臟、脂肪組織及小腸中均有表達。病毒侵入胰腺破壞胰島細胞，應(yīng)激狀態(tài)促進胰島β細胞去分化，均導(dǎo)致胰島素分泌減少引起血糖升高。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染人體后激活先天免疫反應(yīng)及適應(yīng)性免疫反應(yīng)，出現(xiàn)細胞因子風(fēng)暴和急性全身炎癥反應(yīng)，對病毒及包括胰島在內(nèi)的正常組織器官進行無差別毀滅性打擊［6］。免疫反應(yīng)中的多種細胞因子［如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素IL-1β等］在胰島β細胞損傷、胰島素抵抗中起重要作用。致使糖代謝紊亂、應(yīng)激性高血糖，促進糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

高血糖加速COVID-19 進程。研究發(fā)現(xiàn)，高血糖促進SARS-CoV-2 與ACE2 受體連接時糖分子添加到蛋白質(zhì)的過程，促進病毒與ACE2 受體結(jié)合而加速COVID-19 進展。甚至有建議將糖化血紅蛋白作為COVID-19 感染風(fēng)險的標(biāo)志物［7］。糖尿病患者通常處于免疫功能異常、免疫力低下的狀態(tài)，全T 細胞減少，免疫細胞群輔助性T 細胞（Th）中Th1細胞（分泌IL-2、TNF、干擾素IFN等）及Th2細胞（分泌IL-4、IL-10等）亞群平衡被破壞，細胞比例失衡，自然殺傷T 細胞功能缺陷，致使細胞免疫和體液免疫紊亂［8］。高血糖可糖基化免疫球蛋白，影響抗體正常生物學(xué)功能。研究顯示COVID-19重癥患者表現(xiàn)出明顯IL-6 升高及免疫T 細胞水平下降的免疫抑制狀態(tài)［9］。所以糖尿病患者感染SARS-CoV-2后更易進展為重癥，因此筆者認為良好的血糖控制可以減緩COVID-19 病情進展，提高治愈率。

2 糖尿病合并COVID-19 的血糖管理

COVID-19 通常伴隨多種合并癥，合并至少一種基礎(chǔ)疾病者比例高達30%以上，糖尿病為常見合并癥之一［10］。血糖控制不良對正常肺容量、肺彌散通氣功能等具有負面影響。來自武漢大學(xué)7 337 例病例研究顯示，與非糖尿病者相比，合并2 型糖尿?。═2DM）的COVID-19 患者炎癥及高凝狀態(tài)標(biāo)志物顯著升高，更易進展為急性呼吸窘迫綜合征，即使采用更多呼吸支持手段及更高強度的綜合治療，其感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、多器官損傷及病死率并未因此下降［11］。這與國內(nèi)另一項雙中心病例對照回顧性研究的結(jié)論相符［12］。

針對合并COVID-19 的糖尿病或高血糖患者，參考中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會發(fā)布的分層管理建議［8］：對于低血糖風(fēng)險小的年輕、病程短、無慢性并發(fā)癥者，予以嚴(yán)格的控糖目標(biāo)；易發(fā)生低血糖的高齡、合并嚴(yán)重器官功能障礙者，控制目標(biāo)一般或?qū)捤桑籆OVID-19危重癥患者，予以寬松控制。嚴(yán)格、一般及寬松的控糖目標(biāo)空腹或餐前血糖依次為4.4 ～6.1 mmol/L、6.1 ～7.8 mmol/L、7.8 ～10.0 mmol/L，餐后2 h 或隨機血糖依次為6.1 ～7.8 mmol/L、7.8 ～10.0 mmol/L、7.8 ～13.9 mmol/L。近期，全球內(nèi)分泌領(lǐng)域?qū)＜衣?lián)合發(fā)文，認為感染SARS-CoV-2 可能誘導(dǎo)糖尿病的新發(fā)；合并COVID-19 的糖尿病者建議將血糖變異范圍控制在3.9 ～10.0 mmol/L 以改善總體預(yù)后，降低病死率［11，13］。

3 糖尿病合并COVID-19 的降糖調(diào)脂治療

3.1 胰島素降糖治療首選胰島素。對COVID-19輕型及普通型患者，建議采用餐時＋基礎(chǔ)胰島素強化方案治療，參考既往劑量或以0.1 ～0.2 U/（kg·d）計算基礎(chǔ)量，同時參考患者進食和血糖情況。危重癥患者，或伴有嚴(yán)重糖代謝及水、電解質(zhì)、酸堿失衡者，積極補液、糾正失衡狀態(tài)的同時，予以靜脈輸注胰島素。

3.2 二甲雙胍二甲雙胍被臨床應(yīng)用專家共識推薦為T2DM 一線首選和全程治療用藥，其降糖作用機制之一為激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），改善肝臟、脂肪及肌肉的能量代謝。AMPK 激活后可通過影響炎性介質(zhì)表達、信號通路傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫細胞分化，在多種炎癥性疾病中發(fā)揮抗感染的重要作用［14］。

廣泛表達的轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）在炎癥的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中占據(jù)重要地位。AMPK 通過磷酸化NF-κB 轉(zhuǎn)錄激活子p300 及調(diào)節(jié)NF-κB 抑制蛋白激酶IKK，下調(diào)NF-κB 的活性，從而抑制炎癥反應(yīng)［14-15］。調(diào)節(jié)細胞反應(yīng)的重要成分絲裂原活化蛋白激酶，其介導(dǎo)的ERK1/2、JNK、p38 信號通路均可被AMPK 影響，抑制TNF-α、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、環(huán)氧化酶-2（COX2）等促炎細胞因子表達，上調(diào)抗炎因子IL-10 改善炎癥［14，16］。T 細胞特殊亞群-濾泡輔助T 細胞（Tfh）參與機體感染狀態(tài)的調(diào)控，其正常分化發(fā)育與細胞代謝息息相關(guān)。一項應(yīng)用AMPK 激活劑二甲雙胍進行的研究證實AMPK 可上調(diào)Tfh 細胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子bcl6，有利于Tfh 及生發(fā)中心B 細胞分化，使抗體及其親和力水平提高［17］。

近期發(fā)表在Lancet 中的研究表示二甲雙胍具有改善急性呼吸窘迫綜合癥及免疫調(diào)節(jié)作用，建議用于COVID-19患者的治療［18］。國際內(nèi)分泌聯(lián)合專家組同樣不推薦預(yù)防性停用二甲雙胍［13］。此外，二甲雙胍與住院COVID-19 患者較低的病死率相關(guān)［19］。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠抑制線粒體活性氧族ROS/鈣釋放激活鈣通道CRAC 介導(dǎo)的IL-6 級聯(lián)反應(yīng)，改善炎癥和血栓形成過程而降低COVID-19特別是老年患者的發(fā)病率和病死率［20］。在COVID-19 重癥患者的治療中糖皮質(zhì)激素發(fā)揮重要作用，而二甲雙胍可以改善長期使用糖皮質(zhì)激素引起的不良結(jié)局［21］。因此，作為口服降糖藥中應(yīng)用最廣泛的藥物之一，二甲雙胍在良好安全性和控糖效果的同時可發(fā)揮抗炎及正向免疫調(diào)節(jié)作用。在嚴(yán)格把控低氧狀態(tài)、嚴(yán)重器官功能不全等禁忌證前提下，二甲雙胍可用于糖尿病合并COVID-19 患者的治療。可推測足劑量二甲雙胍的使用或許可降低糖尿病人群的感染風(fēng)險。

3.3 DPP-4 抑制劑二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑作為近年來新型的降糖藥物，被推薦作為T2DM二聯(lián)治療藥物之一及老年患者基礎(chǔ)用藥，也是ACE/AACE 推薦的T2DM 一線及全程治療藥物。DPP4是具有免疫調(diào)節(jié)活性的II 型跨膜糖蛋白，在包括免疫細胞的多種組織中廣泛表達。作為T 細胞表面抗原，CD26 可通過磷酸化TCR/CD3 相關(guān)蛋白，產(chǎn)生IL-6、TNF-α等炎癥因子刺激信號，上調(diào)CD86表達和激活NF-κB 通路等多種途徑參與炎癥免疫調(diào)節(jié)［22］。DPP4 在肺組織中有著豐富表達，可影響肺泡表面活性物質(zhì)成分的正常比例和功能，參與多種細胞因子和趨化因子的調(diào)控因而與多種呼吸道疾病的發(fā)生密切相關(guān)［23］。

最近，DPP4 抑制劑顯示了超出降糖效應(yīng)的潛在作用。其在老年人等脆弱人群中具有良好安全性，是COVID-19 伴T2DM 有效的治療選擇［24］。國際內(nèi)分泌專家組同樣認為對DPP-4 抑制劑的停用無證據(jù)支持［13］。邁阿密大學(xué)的內(nèi)分泌學(xué)家指出，SARS-CoV-2 可能通過與DPP-4 結(jié)合，酶活性被過度激活致使機體產(chǎn)生過激的免疫炎癥反應(yīng)［22］。新近Cell 子刊的研究印證了這一觀點，研究通過生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 中S 蛋白受體結(jié)合區(qū)與人類DPP-4 具有高度親和力，DPP-4 是SARS-CoV-2 的潛在結(jié)合靶點［25］。中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）感染宿主細胞的受體是DPP-4。病例對照分析發(fā)現(xiàn)，同MERS-CoV 感染的受試者一樣，COVID-19 患者中循環(huán)的可溶性DPP-4 水平顯著下降［26］，表明DPP-4 和ACE2 可能在COVID-19 感染中均起促進作用，尤其合并肥胖和T2DM。此外，DPP-4 也與COVID-19 糖尿病心血管并發(fā)癥有關(guān)，加速動脈粥樣硬化、心力衰竭等進展［27］。鑒于DPP-4 可能是功能性SARS-CoV-2 受體，而DPP4 抑制劑有抑制炎癥調(diào)節(jié)免疫的獲益，同時可能減輕與COVID-19 相關(guān)的心律不齊、急性冠脈綜合征及心力衰竭等心血管損傷，筆者認為可用于COVID-19 的治療，盡早應(yīng)用DPP4 抑制劑可能有利于T2DM 患者COVID-19 的預(yù)防和病程的改善。

3.4 他汀類藥物血脂代謝紊亂是糖尿病血管并發(fā)癥的高危因素，調(diào)脂藥物治療首選他汀類。近年來，越來越多的研究甚至2019年歐洲心臟病學(xué)會共識聲明中均指出，他汀類藥物在調(diào)脂作用之外，同時具有改善炎癥和調(diào)節(jié)免疫的作用［28］。

他汀類藥物可以抑制NF-κB 的活化，降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、金屬基質(zhì)蛋白酶的表達，抗氧化應(yīng)激而改善內(nèi)皮功能和斑塊負荷；可作用于抗原呈遞細胞，減少TNF 受體成員CD40 的表達，特異性抑制IFN-γ誘導(dǎo)的主要組織相容抗原Ⅱ，使巨噬細胞的聚集、浸潤減少；抑制Th1 方向的分化減少IL-2、TNF-α等分泌，促進Th2 細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10等［28-29］。國際專家組認為他汀類藥物具有長期獲益，一旦停用導(dǎo)致IL6 及IL-1β反彈上升可能會促進細胞因子風(fēng)暴發(fā)生，故支持其繼續(xù)使用［13］。另據(jù)報道［30］，SARS-CoV-2 具有膽固醇依賴性，細胞膽固醇水平是病毒入侵宿主的關(guān)鍵因素，膽固醇有同時增加炎癥及提高病毒入侵幾率的獨特作用。他汀類藥物可能有效抑制SARS-CoV-2 中重要的冠狀病毒酶主蛋白酶（Mpro），表明其具有抗病毒活性且可以阻斷包膜病毒的感染性［31］。國外COVID-19 住院患者的研究［32］顯示，入院前使用他汀類藥物與降低嚴(yán)重疾病的風(fēng)險和更快的康復(fù)時間有關(guān)。更有研究指出使用他汀類藥物與COVID-19 病死率顯著下降有關(guān)［33］。臨床上應(yīng)用廣泛的他汀類藥物，可能影響SARS-CoV-2 病毒活性及入侵能力，長期服用或許可以避免早期感染。

綜上所述，糖尿病和COVID-19 可相互影響，形成惡性循環(huán)。治療COVID-19 的特定藥物需要數(shù)年的時間來開發(fā)和評估。而安全性良好的經(jīng)典降糖調(diào)脂藥物二甲雙胍、DPP-4 抑制劑和他汀類藥物具有改善炎癥和免疫調(diào)節(jié)的多效性作用，為其用于COVID-19 治療的有效性提供了科學(xué)依據(jù)?；诖?，推測上述藥物的聯(lián)合使用在控糖效果良好的同時可更大程度發(fā)揮抗炎調(diào)節(jié)免疫的效應(yīng)，或能降低COVID-19 的病死率。其中DPP-4 作為SARS-CoV-2 的潛在結(jié)合靶點，與ACE2 之間如何競爭受體結(jié)合區(qū)，不同細胞組織中兩者不同的表達量對結(jié)合模式的影響有待進一步研究。