曹明英 姚朱華 張麗君 王靜 張伶俐 董學濤 高浩

天津市人民醫(yī)院1心內一科，2消化內科內鏡中心，3肛腸三科（天津300120）

經(jīng)冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者，為防止支架內血栓形成，術后需要長期服用雙聯(lián)血小板聚集抑制劑，包括阿司匹林和P2Y12 受體抑制劑［1］。在真實世界中，一部分接受PCI 治療的患者不久被確診患有胃腸道腫瘤、消化性潰瘍、肺癌等具有高出血風險的疾患，此類患者服用雙聯(lián)血小板聚集抑制劑過程中常常合并出血現(xiàn)象，但過早的停用抗血小板治療會增加心血管缺血事件的風險［2］。此類患者治療處于困境，急需探索出一種新的治療方法。GLASSY研究［3］的結果為單聯(lián)應用P2Y12 受體抑制劑帶來嘗試，為最大可能降低此類患者缺血風險和出血風險提供了治療思路，本研究旨在觀察此類患者采用單純新型P2Y12 受體抑制劑的臨床獲益及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選156 例2016年5月至2018年5月接受過PCI 術，并在術后1年內發(fā)現(xiàn)患有高出血風險疾病的患者。入選標準：年齡20～80 歲；性別不限；接受PCI 治療后1 個月～2年；CRUSAD 評分≥30。經(jīng)內鏡或影像學檢查及病理確診的胃腸道惡性腫瘤、潰瘍型結腸炎、結腸息肉、胃或十二指腸球部潰瘍、支氣管擴張、中央型肺癌、鼻息肉。排除標準：CRUSAD 評分＜30；血小板計數(shù)＜100×109/L；肝功能AST 或ALT ＞2 倍正常值上限；重度腎功能不全（eGFR ＜30 mL/（min·1.73 m2）；腫瘤終末期、感染性休克、結締組織疫病、血液系統(tǒng)疾病、難治性高血壓、急性腦卒中、糖尿病酮癥或高滲昏迷、妊娠。本研究系前瞻性隊列研究，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 患者分組情況根據(jù)確診高出血風險疾病后調整的血小板聚集抑制劑治療方案分為阿司匹林+氯吡格雷組24 例（A 組），阿司匹林+替格瑞洛組26例（B組），單用阿司匹林組30例（C組），單用氯吡格雷組35例（D組），單用替格瑞洛組41例（E組）。各組治療方案如下：A組：阿司匹林100 mg/次、每天1 次，氯吡格雷75 mg/次、每天1 次；B 組：阿司匹林100 mg/次、每天1 次，替格瑞洛90 mg/次、每天兩次；C 組：阿司匹林100 mg/次、每天1 次；D 組：僅給予氯吡格雷75 mg/次、每天1 次；E 組：僅給予替格瑞洛90 mg/次、每天兩次。阿司匹林產(chǎn)自德國拜爾醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字號：J20171021；氯吡格雷產(chǎn)自深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字號：H20000542；替格瑞洛產(chǎn)自阿斯利康制藥有限公司，國藥準字號：J20171077。

1.3 觀察指標及檢測方法所有入選患者均采集臨床病史、人口學信息及原始雙聯(lián)服用血小板聚集抑制劑方案。常規(guī)檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、便潛血、血小板聚集率。所有入選患者在調整藥物前及調整治療方案后1年內均動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、便潛血及血小板聚集率。血小板聚集率測定方法：由專職技師負責操作，采用AggRAM八通道血小板聚集儀（美國Helena 公司），以20 μmol/L 花生四稀酸誘導及二磷酸腺苷誘導的光比濁法進行血小板聚集率檢測。CRUSAD 評分采用相關文獻［4］報道的CRUSAD-出血風險評分表進行，分為中危、高危、極高危。

1.4 終點性事件評價主要觀察嚴重心臟事件、心血管死亡及出血事件。嚴重心臟事件定義為心絞痛發(fā)作，急性心肌梗死，支架內血栓形成及非計劃性再次血運重建。出血事件以2011年BARC 制定的出血分類標準［5］定義，記錄BARC 出血3 型或者5 型情況。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較首先采用單因素方差分析，然后采用SNK-q檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗，組間比較采用χ2分割法（partitions of χ2method），COX 生存分析及統(tǒng)計圖表采用GraphPad Prism 8.0 完成制作。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料各組基線水平情況差異無統(tǒng)計學意義，包括各組CRUSAD 評分風險等級分布比較差異無統(tǒng)計學意義，各組出血相關疾病占比差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 各組血小板聚集率的變化動態(tài)檢測各組入選后1 ～12 個月的血小板聚集率變化情況：二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率：單用阿司匹林明顯高于其他組（P＜0.05），阿司匹林+替格瑞洛組和單用替格瑞洛組明顯低于其他組（P＜0.05）?；ㄉ南┧嵴T導的血小板聚集率：單用氯吡格雷組明顯高于其他組（P＜0.05），其余組之間無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05），見圖1、2。

圖1 各組花生四烯酸誘導的血小板聚集率（AA 值）變化曲線Fig.1 Variation curve of platelet aggregation rate（AA value）induced by arachidonic acid in each group

2.3 各組出血發(fā)生情況及風險的比較各組進行了BARC3 或5 型出血的統(tǒng)計，各組之間差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 13.77，P= 0.008）。單用替格瑞洛組與單用氯吡格雷組發(fā)生率明顯低于其他3 組（P＜0.05），兩組之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。應用阿司匹林的三個組之間差異無統(tǒng)計學意義，見表2 及圖3。

表1 各組基線情況比較Tab.1 Comparison of baseline conditions of each group±s

表1 各組基線情況比較Tab.1 Comparison of baseline conditions of each group±s

注：#花生四烯酸誘導的血小板聚集率；*ADP 誘導的血小板聚集

吡阿格司雷匹治林療+組 替格阿瑞司洛匹治林療+組單用治阿療司組匹林 單用治氯療吡組格雷 單用治替療格組瑞洛F/χ2值P 值2426303541——61.13±8.6961.33±8.1863.08±7.9763.11±8.8662.12±8.890.780.54例數(shù)年齡（year）體重（kg）身高（cm）AST（U/L）eGFR（mL/（min·1.73 m2）TC（mmol/L）LDL-c（mmol/L）TG（mmol/L）PT（s）APTT（s）AA（%）#ADP（%）*HGB（g/L）LVEF（%）男性占比（%）吸煙占比（%）飲酒占比（%）既往雙抗占比（%）既往心梗史（%）急診PCI 占比（%）糖尿病占比（%）高血壓占比（%）Crusade 評分中危以上（%）胃腸腫瘤及潰瘍疾?。?）肺癌及支氣管擴張（%）氯75.25±6.01 168.59±13.97 40.58±6.99 75.58±6.99 4.74±0.79 2.96±0.99 1.56±0.92 13.39±3.20 27.06±4.02 7.38±2.65 17.70±4.69 114.19±20.66 51.74±6.62 70.31 23.44 25.00 51.56 28.13 15.63 31.25 32.81 54.17 75.00 20.83 75.54±7.47 169.88±16.83 40.94±8.42 75.94±8.42 4.66±0.78 3.14±0.60 1.61±0.98 12.71±3.07 28.32±5.87 7.08±2.20 18.66±6.09 120.89±29.28 50.68±8.50 63.64 19.70 24.24 54.55 33.33 19.70 30.30 28.79 57.69 65.38 26.92 75.80±7.60 168.97±15.00 40.30±7.29 75.48±7.50 4.86±0.99 3.20±0.73 1.69±0.85 12.38±2.82 28.35±5.97 6.76±3.15 18.20±8.32 111.19±18.00 50.51±7.68 65.15 25.76 25.76 46.97 31.82 12.12 39.39 25.76 46.67 70.00 23.33 75.40±7.53 170.03±15.26 76.02±7.63 76.02±7.63 4.76±0.93 3.15±0.70 1.65±0.80 13.40±2.44 26.82±4.58 7.02±2.92 18.73±7.81 110.85±22.70 51.17±8.97 63.08 31.82 35.38 53.85 20.00 13.85 35.38 30.77 51.43 68.57 22.86 76.85±7.45 170.11±14.22 75.85±7.41 75.85±7.41 4.69±0.88 3.12±0.76 1.87±0.81 13.11±3.71 26.49±3.71 6.71±2.99 17.91±7.99 117.42±26.15 51.19±8.37 72.31 27.69 30.77 50.77 24.62 20.00 36.92 32.31 53.67 73.17 19.51 0.50 0.14 0.10 0.60 0.47 0.87 1.19 1.37 2.04 0.60 0.26 2.13 0.23 2.03 3.03 2.90 0.95 3.85 2.37 1.55 1.03 5.03 4.97 0.55 0.74 0.97 0.98 0.99 0.76 0.48 0.31 0.24 0.09 0.67 0.90 0.08 0.92 0.73 0.55 0.58 0.92 0.43 0.67 0.82 0.91 0.75 0.29 0.97

圖2 各組ADP 誘導的血小板聚集率變化曲線Fig.2 The change curve of platelet aggregation rate induced by ADP in each group

圖3 各組BARC3&5 型出血發(fā)生率Fig.3 The incidence of BARC3&5 bleeding in each group

2.4 各組心血管事件情況比較及風險評估各組心血管事件發(fā)生率的比較顯示：阿司匹林+ 替格瑞洛組和單用替格瑞洛組明顯低于其他三組（P＜0.05），見圖4。單獨比較了單純氯吡格雷組和單用替格瑞洛組的心血管事件發(fā)生率及風險評估，單用氯吡格雷組發(fā)生心血管事件的風險明顯高于單用替格瑞洛組（P＜0.05），見圖5。

表2 各組BARC3 或5 型出血情況比較Tab.2 Comparison of the incidence of BARC3 or 5 in each group

圖4 各組心血管事件發(fā)生率比較Fig.4 Comparison of the incidence of cardiovascular events in each group

圖5 單用替格瑞洛和單用氯吡格雷心血管事件風險評估Fig.5 Risk assessment of cardiovascular events between the clopidogrelmonotherapy and ticagrelormonotherapy groups

2.5 各組心血管死亡率比較及風險評估單用替格瑞洛與阿司匹林+替格瑞洛組心血管死亡率明顯低于其他組（P＜0.05），兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。單用氯吡格雷組心血管死亡風險明顯高于單用替格瑞洛組（P＜0.05），見表3、圖6、7。

3 討論

圖6 各組心血管死亡發(fā)生率比較Fig.6 Comparison of the incidence of cardiovascular death in each group

圖7 單用氯吡格雷與單用替格瑞洛心血管死亡風險評估Fig.7 Risk assessment of cardiovascular death between clopidogrelmonotherapy and ticagrelormonotherapy

受到近期一系列大型臨床試驗［6］的啟發(fā)，本研究對PCI 后患高出血風險疾病的患者創(chuàng)新性地采用不同抗血小板治療方案，并隨訪12 個月。比較了不同方案治療組之間的BARC3 或5 型出血、心血管事件及心血管死亡的發(fā)生率及風險。阿司匹林是通過阻斷血栓烷A2 的形成實現(xiàn)對血小板功能抑制，本研究中證實單用阿司匹林組大出血風險增加的同時，心血管事件的發(fā)生率也較高。SQUIZZATO 等［7］證實氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板方案，較既往單用阿司匹林方案可以進一步減少缺血事件，此后以替格瑞洛和普拉格雷為代表的新型P2Y12 受體抑制劑大大改善了氯吡格雷起效慢、療效個體差異大等缺憾［8］。PLATO研究［9］證實替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低心血管死亡及缺血事件，且不增加大出血的風險?，F(xiàn)在國內外指南［1，10］對于急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者一般推薦首選新型P2Y12 受體抑制劑聯(lián)合阿司匹林治療方案。但對于本研究的高出血風險患者來說，較長時間的強化雙聯(lián)抗血小板治療，勢必增加大出血的風險，本研究結果顯示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛治療出血發(fā)生率及風險明顯高于單用氯吡格雷或單用替格瑞洛組。GLOBAL 的研究［11］采用了雙聯(lián)抗血小板治療1 個月后單用替格瑞洛的設計，結果證實，替格瑞洛單藥組能減少支架內事件，且有較低的全因死亡率。GLASSY 的研究［3］也同樣得到類似結果。本研究除傳統(tǒng)雙聯(lián)抑制血小板方案外，同時設計阿司匹林單用、氯吡格雷單用及替格瑞洛單用，結果發(fā)現(xiàn)替格瑞洛單藥治療在不增加BARC3&5 型出血風險的同時，較氯吡格雷單用及阿司匹林單用明顯降低心血管事件的發(fā)生，同時也降低心血管死亡的發(fā)生風險。

表3 各組心血管死亡發(fā)生率組間兩兩比較Tab.3 Pairwise comparison of the incidence of cardiovascular death in each group

抗血小板治療已成為ACS 患者藥物治療的基石，但與該治療相關的各種出血并發(fā)癥也日漸增加。相關后 續(xù)研究［12-13］、HORIZONS-AMI［14］、ACUITY［15］等多項研究結果顯示，ACS 患者院內30 d 大出血發(fā)生率高。本研究的入選研究對象為特殊的人群，此類患者的胃腸、氣管或鼻黏膜等均不同程度的被腫瘤、潰瘍、息肉破壞，長期的強化雙聯(lián)抗血小板、尤其長期的阿司匹林治療毋庸置疑地增加出血風險［16］。探索出如何能夠不增加大出血風險并減少心血管事件的抗血小板治療方案顯得迫在眉睫，也是本研究的創(chuàng)新之處。替格瑞洛是一種直接作用、可逆結合的新型P2Y12 受體抑制劑，相比氯吡格雷，具有更快捷、強效抑制血小板的特點。眾所周知，血小板聚集最重要的兩個途徑是二磷酸腺苷途徑和血栓烷A2（TXA2）途徑。阿司匹林的抗血栓作用是通過抑制血小板環(huán)氧化酶1（COX1），阻止TXA2 的形成來實現(xiàn)的，但對其它激動劑（如膠原、二磷酸腺苷）引起的血小板聚集沒有影響。氯吡格雷和替格瑞洛選擇性地抑制二磷酸腺苷與P2Y12 受體結合及抑制二磷酸腺苷介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 復合物的活化，而抑制血小板聚集，但氯吡格雷受CYP2C19 基因多態(tài)性的影響，抗血小板療效受到制約，替格瑞洛則不受基因型的影響［17］。本研究觀察到單純替格瑞洛組在保持二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率低水平的同時，也同樣使花生四烯酸誘導的血小板聚集率處于很低的水平，而單用氯吡格雷組沒有明顯抑制TXA2 途徑。替格瑞洛同時抑制了TXA2 途徑，達到效果肯定的抗栓作用，且不增加出血風險，從而達到降低心血管事件和心血管死亡的風險，本研究結果與相關研究的結果一致［18-19］。其機制可能是TXA2 的合成受二磷酸腺苷通道調控，當P2Y12受體被充分抑制時TXA2 合成也減少。SUMAYA等［19］提出替格瑞洛可能存在除影響P2Y12 受體外的多效性，其他學者提出也可能存在其它例如蛋白組學、遺傳多態(tài)性和血小板反應性的功能表型等潛在機制的存在［20-21］。

盛建龍等［22］報道年齡是影響血小板聚集率的獨立因素，在臨床中對于高出血風險患者應當全面評估出血風險。CHILDERS 等［23］納入了16 項研究進行薈萃分析以期能夠發(fā)現(xiàn)針對PCI 后患者行非心臟手術的抗血小板治療方案的調整辦法，發(fā)現(xiàn)患者的抗血小板管理較其它臨床因素對于出血及終點事件的影響更大。所以需要個體化抗血小板方法以減少血栓形成事件并使出血最小化［24］。本研究針對PCI 術后發(fā)現(xiàn)患有高出血風險疾病的抗血小板治療方案進行了探討和觀察，解決了此類患者的治療困境，是相關循證研究的創(chuàng)新和拓展。本研究的不足在于未能深入研究P2Y12 受體的基因多態(tài)性對替格瑞洛代謝的影響，因為少部分患者未能表現(xiàn)替格瑞洛雙通道抑制血小板聚集的效果。隨著研究的不斷深入和積累，PCI 術后抗血小板治療或將迎來P2Y12 受體抑制劑單藥治療的新時代。