程 慧，王兵娥，黃德紅，麻景梅

(1.襄陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 襄陽(yáng) 441000；2.河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050091)

銀杏(GinkgobilobaL.)為銀杏科銀杏屬多年生落葉喬木，素有“活化石”“植物界的熊貓”之稱(chēng)，其主要生物活性成分為黃酮及其苷類(lèi)、萜內(nèi)酯等[1]?，F(xiàn)代研究表明，銀杏葉提取物中的銀杏黃酮具有擴(kuò)張冠狀血管的作用[2]，廣泛用于治療心腦血管疾病。采用中藥銀杏葉提取物制備的注射劑種類(lèi)較多，常用的有銀杏葉提取物注射液、銀杏達(dá)莫注射液、舒血寧注射液。隨著上述3種中藥注射液的廣泛使用，其不良事件報(bào)道也隨之增多，尤其是嚴(yán)重的過(guò)敏性休克案例報(bào)道。

本文以“銀杏葉提取物注射液”“銀杏達(dá)莫注射液”“舒血寧注射液”“過(guò)敏性休克”等為關(guān)鍵詞，檢索 1994-2020年中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)收載的關(guān)于上述3種中藥注射劑致過(guò)敏性休克的個(gè)案文獻(xiàn)報(bào)道，排除重復(fù)文獻(xiàn)及系統(tǒng)分析文獻(xiàn)，對(duì)過(guò)敏性休克個(gè)案報(bào)道的病例信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析不良事件發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，為今后臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中以“銀杏葉提取物注射液”“銀杏達(dá)莫注射液”“舒血寧注射液”“過(guò)敏性休克”等為關(guān)鍵詞，檢索時(shí)間設(shè)置為1994-2020年，剔除回顧性及實(shí)驗(yàn)研究、文獻(xiàn)綜述、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，最終納入的文獻(xiàn)報(bào)道共28篇，涉及不良反應(yīng)病例共35例(部分文獻(xiàn)含2～3例不良反應(yīng)個(gè)案，所以病例數(shù)多于文獻(xiàn)數(shù))，其中銀杏葉提取物注射液致過(guò)敏性休克報(bào)道文獻(xiàn)3篇，不良事件病例3例[3-5]；銀杏達(dá)莫注射液致過(guò)敏性休克報(bào)道文獻(xiàn)16篇[6-21]，不良事件病例19例；舒血寧注射液致過(guò)敏休克報(bào)道文獻(xiàn)9篇[22-30]，不良事件病例13例。

1.2 分析方法

采用回顧性研究及文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Excel表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，將檢索到的3種含銀杏葉提取物注射液致過(guò)敏性休克文獻(xiàn)中患者的性別、年齡、既往過(guò)敏史、診斷、用藥劑量及溶媒、療程、聯(lián)合用藥情況、發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間及臨床表現(xiàn)等信息錄入Excel表，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)上報(bào)要求，判斷不良反應(yīng)事件報(bào)告類(lèi)別，并進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 致過(guò)敏性休克患者性別與年齡

3種含銀杏葉提取物成分注射液致過(guò)敏性休克的病例均有性別記錄，其中男性15例(銀杏葉提取物注射液2例、銀杏達(dá)莫注射液9例、舒血寧注射液4例)，女性20例(銀杏葉提取物注射液1例、銀杏達(dá)莫注射液10例、舒血寧注射液9例)，女性多于男性。從年齡分布來(lái)看，以41～60歲患者居多，最小年齡為32歲[18]。

表1 3種注射液不良事件患者年齡分布情況 (n)

2.2 原患疾病及藥物過(guò)敏史

35例過(guò)敏性休克患者中，原患疾病主要為高血壓、冠心病、突發(fā)性耳聾等，符合用藥指征，但有1例診斷為“外傷，右側(cè)額頂部頭皮血腫”的患者使用舒血寧注射液，為超說(shuō)明書(shū)用藥[27]。

1例患者明確無(wú)食物藥物過(guò)敏史，其余2例未記載；19例使用銀杏達(dá)莫注射液的患者中，5例患者有過(guò)敏史，分別對(duì)青霉素、頭孢類(lèi)及環(huán)丙沙星、奧扎格雷、依達(dá)拉奉過(guò)敏[9，10，12，14，21]，9例患者明確無(wú)食物藥物過(guò)敏史，另5例未記載；13例使用舒血寧注射液的患者中，1例患者有青霉素過(guò)敏史[30]，7例患者明確無(wú)食物藥物過(guò)敏史，另5例未記載。

2.3 藥物用法用量及生產(chǎn)廠家

35例過(guò)敏性休克患者給藥途徑均為靜脈滴注，除有2例患者使用銀杏達(dá)莫注射液超過(guò)推薦劑量[12，17]，1例未記載，其余用藥劑量均符合說(shuō)明書(shū)要求。溶媒選擇方面，銀杏葉提取物注射液、舒血寧注射液符合說(shuō)明書(shū)要求，其中銀杏達(dá)莫注射液溶媒推薦為0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液500 mL，但大部分病例使用的為250 mL溶媒。

3例使用銀杏葉提取注射液致過(guò)敏性休克的患者中，2例記載的有生產(chǎn)廠家及批號(hào)，分別為山西泰盛制藥有限公司[5]、德國(guó)威瑪舒培博士制藥廠[6]，1例未記載；19例使用銀杏達(dá)莫注射液致過(guò)敏性休克的患者中4例使用的為山西普德藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的藥物[7，11，12，19]，4例為湖北民康制藥有限公司[8，10，18]，3例為貴州益佰制藥股份有限公司[9，17，20]，1例為上海新先鋒藥業(yè)有限公司[13]，7例未記載；13例舒血寧注射液致過(guò)敏性休克患者中6例使用的藥物為黑龍江省珍寶島制藥有限公司生產(chǎn)[26，29，30]，3例為神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司[25，27]，1例為浙江天瑞藥業(yè)有限公司[24]，1例為山西省朗致集團(tuán)萬(wàn)榮藥業(yè)[28]，2例未記載。

2.4 聯(lián)合用藥情況

35例過(guò)敏性休克患者中，聯(lián)合用藥的個(gè)案共7例(20%)，其中，銀杏葉提取物注射液2例[3，5]，聯(lián)用的藥物有胞二磷膽堿、藻酸雙酯鈉；銀杏達(dá)莫注射液4例[7，15，16，17]，聯(lián)用的藥物有法舒地爾、依達(dá)拉奉、硝酸甘油注射液、鹽酸苯海拉明、前列地爾注射液、燈盞細(xì)辛注射液，部分病例長(zhǎng)期口服心腦血管藥物；舒血寧注射液中有1例聯(lián)用降壓藥物。

2.5 過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)間及臨床表現(xiàn)

過(guò)敏性休克一般發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，最短的為輸入1～2 mL時(shí)[28]，最長(zhǎng)的為第5天輸液約120 mL時(shí)[5]。靜滴用藥5 min內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)者18例(48.6%)，用藥10～30 min內(nèi)12例(32.5%)，遲發(fā)型7例(18.9%)。過(guò)敏性休克的主要臨床表現(xiàn)為氣促、呼吸困難、胸悶心慌、血壓測(cè)不到、神志不清等。

2.6 ADR的程度分級(jí)、轉(zhuǎn)歸和關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

35例過(guò)敏性休克患者不良反應(yīng)類(lèi)別均為嚴(yán)重級(jí)別。除1例銀杏達(dá)莫注射液致過(guò)敏性休克死亡[18]，其余病例采取搶救措施后病情好轉(zhuǎn)，均未再次使用相關(guān)藥品，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能。

3 討論

3.1 過(guò)敏性休克發(fā)生率與患者基本情況分析

從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，3種含銀杏葉提取物注射液致過(guò)敏性休克患者，性別比為男女0.75∶1，女性略多于男性；涉及年齡為32～76歲，40歲以上患者不良反應(yīng)明顯增多。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析，3種含銀杏葉提取物的中藥注射液致過(guò)敏性休克患者發(fā)生率與原患疾病無(wú)顯著關(guān)系，但延長(zhǎng)了患者的住院時(shí)長(zhǎng)，既往有過(guò)敏史者6例，所占比例為17.14%，1例休克致死亡病例有支氣管哮喘病史[18]，故臨床用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者用藥史和過(guò)敏史，過(guò)敏體質(zhì)者、有哮喘病史患者慎用。

3.2 過(guò)敏性休克發(fā)生率與藥物使用因素分析

3種含銀杏葉提取物的注射液除含有銀杏葉黃酮外，還有蛋白質(zhì)、多肽、色素等致敏成分，目前工藝無(wú)法將其分離，是導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)的原因。此外，中藥注射液為有色液體，在一定程度上影響澄明度的檢查結(jié)果，這也間接地升高了不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，同一注射劑因不同廠家制劑工藝差別，也會(huì)造成不良反應(yīng)發(fā)生率不同。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，3種含銀杏葉提取物的中藥注射液部分存在聯(lián)合用藥現(xiàn)象，根據(jù)《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》的規(guī)定，中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，聯(lián)合用藥前后需用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液沖洗管路。

3.3 過(guò)敏性休克發(fā)生時(shí)間與臨床表現(xiàn)分析

從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，3種含銀杏葉提取物的中藥注射液致過(guò)敏性休克約80%發(fā)生在用藥30 min內(nèi)，為IgE介導(dǎo)的I型過(guò)敏反應(yīng)，特點(diǎn)為發(fā)作快、消失也快，存在遺傳因素及個(gè)體差異，另約20%為遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，在用藥1 h后任何時(shí)間均可能出現(xiàn)，通常是在用藥后幾天發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，這種反應(yīng)與遲發(fā)性T淋巴細(xì)胞依賴(lài)性的變態(tài)反應(yīng)機(jī)制密切相關(guān)[31]。35例患者均表現(xiàn)出全身性損害，危及生命，針對(duì)上述情況，相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)各病區(qū)急救車(chē)藥品，如鹽酸腎上腺素、地塞米松注射液等應(yīng)配置齊全。

4 結(jié)語(yǔ)

從本文分析看出，銀杏達(dá)莫注射液致過(guò)敏性休克病例數(shù)多于其他2種注射液，可能與其復(fù)雜成分相關(guān)。查閱相關(guān)藥物說(shuō)明書(shū)，銀杏葉提取物注射液、舒血寧注射液的主要成分為銀杏葉提取物、銀杏黃酮苷。銀杏達(dá)莫注射液為復(fù)方制劑，其主要成分為銀杏總黃酮、雙嘧達(dá)莫等，有研究顯示不良反應(yīng)發(fā)生率與藥物成分的種類(lèi)呈正比[31-32]。

本研究雖分析了數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的文獻(xiàn)，但部分報(bào)道的病例未記錄患者滴速、聯(lián)合用藥、過(guò)敏史等情況，導(dǎo)致分析結(jié)果不能代表上述3種含銀杏葉提取物注射液所致過(guò)敏性休克事件發(fā)生的全貌，存在局限性。臨床應(yīng)用時(shí)，醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照其功能主治選擇適宜人群，按說(shuō)明書(shū)要求開(kāi)具醫(yī)囑，藥學(xué)部應(yīng)向臨床傳遞藥品使用信息及注意事項(xiàng)，加強(qiáng)醫(yī)囑審核，積極收集并上報(bào)藥物不良反應(yīng)，定期對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)的藥品進(jìn)行匯總分析，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)合理用藥[34]。