王麗蘋 何婷婷 崔延飛 王仲霞 景婧 王立福 朱云 孫永強 許文濤 余思邈 桑秀秀 田淼 王睿林

糖原累積病(glycogen storage disease，GSD)是一類隱性遺傳性糖原代謝紊亂性疾病，由于糖原代謝過程中某些酶的先天性缺乏致導(dǎo)致糖原分解或合成障礙，使糖原或異形糖原過多地累積在肝、腎、骨骼肌、心肌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等組織中，從而出現(xiàn)肝臟腫大、肌張力降低或肌痙攣、低血糖、乳酸血癥等臨床表現(xiàn)的一組疾病。其中肝臟是主要的受累器官，故又稱肝糖原累積病[1]。GSD臨床較為罕見，本文對97例確診為GSD患者進行回顧性研究，探討GSD的臨床及病理特點。

資料與方法

一、一般資料

收集解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2010年1月至2019年11月經(jīng)肝組織病理診斷為GSD住院患者97例，男性75例，女性22例，年齡范圍1～31歲，平均(4.7±5.9)歲，其中年齡為20歲以上患者僅6例。

二、方法

(一)觀察指標(biāo) 患者的性別、年齡、臨床癥狀、體征、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶(GGT)、空腹血糖(GLU)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度指蛋白膽固醇(HDL-C)、尿素氮(UREA)、肌酐(CRE)、尿酸(UA)、乳酸(LAC)及病理特點。

(二)組織學(xué) 超聲引導(dǎo)下采用快速穿刺法取肝組織。標(biāo)本長1～2 cm，鏡下包括至少6個匯管區(qū)。常規(guī)石蠟包埋、切片、脫蠟、HE染色、Masson染色；periodic acid schiff染色法(PAS法)觀察肝組織內(nèi)糖原沉積。

結(jié) 果

一、臨床特點

97例GSD患者均存在不同程度的肝大和肝功能異常，伴不同程度的低血糖 73例，3例出現(xiàn)低血糖驚厥；低體重24例，生長遲緩11例，消瘦8例；腹部膨隆45例，脾大10例，發(fā)熱8例；貧血27例，其中輕度貧血24例，中度貧血3例，未見重度及極重度貧血；心肌損傷2例，IgA腎病1例。97例GSD患者中有12例存在GSD家族史。

二、實驗室指標(biāo)

TBil(12.11±15.54)μmol/L，DBil(4.89±7.51)μmol/L，ALT(262.54±221.92)U/L，AST(432.16±394.80)U/L，ALP(272.63±88.44)U/L，GGT(183.10±405.63)U/L，GLU(3.19±1.26)mmol/L，TC(4.76±1.62)mmol/L，TG(3.19±2.74)mmol/L，LDL-C(3.43±1.06)mmol/L，HDL-C(0.85±0.27)mmol/L，UREA(4.18±1.22)mmol/L，CRE(37.55±9.72)μmol/L，UA(324.04±98.53)μmol/L，LAC(3.85±3.47)mmol/L。

三、病理表現(xiàn)

97例患者均經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查確診為GSD。肝穿病理組織光鏡下主要病理改變：部分區(qū)域小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細胞彌漫性腫脹和或增大，部分胞質(zhì)空化、核小居中，空泡狀核易見，胞膜清晰，肝細胞呈植物細胞樣，少數(shù)點灶狀壞死；少量混合性炎細胞浸潤，竇周纖維化可見；匯管區(qū)擴大，少量炎細胞浸潤，細纖維隔形成，未見明確界面炎。肝臟病理PAS染色均為陽性。炎癥程度G0 17例， G1 74例，G2 6例，纖維化程度S1 22例，S2 31例，S3 26例，S4 18例，其中17例可見肝細胞不同程度的脂肪變性(圖1)，2例多發(fā)性肝腺瘤(圖2)，1例(1.0%)合并肝癌(圖3)。

圖1 GSD重度脂肪變性(HE染色×100)

圖2 GSD多發(fā)性肝腺瘤(HE染色×100)

四、治療

97例患者采取高碳水化合物、足量蛋白質(zhì)、低脂飲食，并少量多餐。禁蔗糖、限乳糖和果糖，控制甜食及水量的入量。對乳酸高的患者建議服用免乳糖奶粉，尿酸高的患者限制飲食中嘌呤的含量。并給予生玉米淀粉口服治療。囑用涼白開沖生玉米淀粉(水∶淀粉=2∶1)，間隔6 h兩餐中間服用，每次1.6 g/kg。并給予還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等保肝、降酶及對癥支持治療。大部分患者經(jīng)過治療后腹部膨隆明顯改善，肝功能基本恢復(fù)正常，肝臟較前縮小，體質(zhì)量增長。

A：肝細胞癌區(qū)域(HE染色×200)；B：腺瘤區(qū)域(HE染色×100)；C：糖原累積性肝硬化Ⅰ型[PAS染色(灶性+)]

討 論

GSD是一類由于基因缺陷導(dǎo)致在糖原合成或水解過程中酶缺乏或活性降低，引起機體能量代謝障礙和糖原在組織中過多沉積的遺傳性糖代謝障礙疾病[2]。根據(jù)缺陷酶的不同及發(fā)現(xiàn)的年代順序糖原累積病被分為十幾個類型[3]，肝糖原累積病占9型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型肝臟損傷最嚴重[4]。肝糖原累積病是兒童期引起肝功能損傷的常見疾病之一[5、6]，肝糖原累積病患兒起病時的年齡、病情進展的速度、其他器官的累及程度、臨床表現(xiàn)均有較大差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，GSD以兒童期為主，男性多于女性；17例患者在肝大、肝功能異?；A(chǔ)上同時伴發(fā)低血糖、高脂血癥、高尿酸、高乳酸；其肝臟組織病理表現(xiàn)為肝細胞染色較淡，漿膜明顯，胞質(zhì)內(nèi)充滿糖原且含有中等或大的脂肪滴，細胞核內(nèi)糖原累積、明顯肝脂肪變性但無明顯纖維化改變，符合GSDⅠ型表現(xiàn)[4、7]。GSDⅠ型是由于葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致，是嬰幼兒中常見的一種GSD。GSDⅠ型分為Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd 4種亞型。GSDⅠa型又稱Von Gierke病[8]，該亞型約占80%，主要表現(xiàn)為肝、腎腫大，生長發(fā)育遲緩及高脂血癥，幼兒患者可因嚴重低血糖而夭折，不伴有脾臟腫大。本研究中患者多數(shù)有空腹低血糖，但無明顯臨床癥狀，有3例出現(xiàn)低血糖驚厥。黃巧燕等[9]報道，18例以意識障或驚厥為首發(fā)癥狀的兒童低血糖癥臨床特點和誤診分析中2例考慮為糖原累積癥Ⅰ型。王小軍等[10]報道難治性小兒低血糖癥20例臨床分析中3例診斷糖原累積癥。針對這一現(xiàn)象可能是由于葡萄糖-6-磷酸酶的活性減低或缺乏，影響肝糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖，糖原蓄積于肝細胞內(nèi)，造成肝大、空腹低血糖，從而促使脂肪代謝增加，造成血脂、血乳酸、血尿酸增高等代謝紊亂[11]。在低血糖情況下高乳糖血癥能夠為大腦提供另一種能量來源[1]

肝臟腺瘤是GSDⅠa型最常見的并發(fā)癥，1955年首次報道GSD患兒容易合并發(fā)生肝臟腺瘤[12]。本研究中有2例多發(fā)性肝腺瘤患者均為12歲，1例合并肝癌患者22歲。與唐曉艷等[13]報道糖原累積癥Ⅰa型致青春期左右易發(fā)生肝臟腺瘤，部分癌變相符。肝臟腺瘤在基因方面研究，有提出可能由于染色體基因異常，導(dǎo)致肝臟腺瘤更易發(fā)生，且更可能發(fā)生癌變[14、15]。肝臟多發(fā)腺瘤的GSDⅠ型患者的最佳臨床治療方案，目前仍然存在爭議[16]。夏曉剛等[17]曾報道手術(shù)治療合并肝臟多發(fā)腺瘤的Ⅰa型糖原累積癥1例，對較大腫物針對性地切除、對小的腺瘤行射頻消融的治療方案，術(shù)后再根據(jù)病理進一步制定治療方案。

GSD Ⅲ型是糖原脫支酶(GDE)活性缺失，使葡萄糖分解障礙，大量異常糖鏈蓄積于肝臟或肌肉中。主要表現(xiàn)為肝腫大，生長發(fā)育遲緩，常并發(fā)肝纖維化、心肌病。該型分為4種亞型，Ⅲa型占Ⅲ型的85%，多表現(xiàn)為肝腫大，低血糖，生長遲緩，心肌肥大[18]。本研究中有24例低體重、11例生長遲緩、8例消瘦、2例心肌損傷。肝組織病理：纖維化程度S1 22例，S2 31例。GSDⅠ型和GSDⅢ型在肝組織病理特點方面有兩點相鑒別：①肝組織明顯纖維化，可有纖維間隔；②肝細胞缺乏脂肪變性，很少有明顯肝硬化。因肝組織纖維化明顯，最終會導(dǎo)致肝脾腫大等門靜脈高壓表現(xiàn)。本研究中的97例患者中有36例患者臨床特點較符合GSDⅢ型。

GSDⅣ型是由于糖原合成途徑中糖原分支酶(GBE)缺乏所致，約占所有GSD的0.3%[19]。該型可分為3種亞型：嬰幼兒型、青年型和成人型。臨床表現(xiàn)為出生時正常，隨后出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩及肝脾腫大，進展至肝硬化，最后由于門脈高壓、腹水、食管靜脈曲張、肝功能衰竭，一般于出生后3～5歲死亡。其肝臟組織病理特點為肝臟呈小結(jié)節(jié)性肝硬化伴寬纖維束圍繞或插入肝小葉。門脈區(qū)膽管輕度增生，肝小葉周邊細胞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)嗜酸性或無色包涵體沉積在細胞質(zhì)，把肝細胞核推向一側(cè)[20]。本研究中患者年齡小于2歲共47例，其中44例患者空腹血糖正常，無高脂血癥；就診時尚無失代償期臨床表現(xiàn)，肝組織病理中26例出現(xiàn)肝硬化趨勢(S3)，18例典型肝硬化(S4)。因此，本研究中有44例患者高度懷疑為GSD Ⅳ型。

肝組織酶活性檢測是明確肝糖原累積病分型的“金標(biāo)準”[1]。根據(jù)病史、體征及血生化檢測可作出初步臨床診斷，隨著技術(shù)的發(fā)展，通過對突變基因進行全基因測序的無創(chuàng)分子遺傳學(xué)檢測已成為診斷GSD的首選方法，準確，快速，同時避免肝活檢對機體帶來的損害。基因測序分析診斷GSD在臨床上正逐漸代替肝活組織檢查。20世紀80年代開始的生玉米淀粉治療可有效糾正低血糖，嚴格遵守飲食療法能使GSD患者生長和青春期發(fā)育接近正常。在治療上尚無成熟的方案，多采用飲食療法，對于藥物治療失敗可能需要器官移植，肝移植是肝臟代謝疾病的終極療法。