何春明，尹 航，唐 健，丁一宗，傅于捷，趙曉菁

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院胸外科，上海200127

肺癌是全世界范圍最常見的惡性腫瘤之一。2018 年，全球約有210 萬肺癌新病例和159 萬人因為肺癌死亡。肺癌是男性癌癥患者最常見的癌癥診斷，也是其死亡的主要原因[1]。肺癌主要組織類型為鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，約占全部原發(fā)性肺癌的80%，其他少見類型原發(fā)性肺癌以小細(xì)胞癌與大細(xì)胞癌居多[2]。中國于21 世紀(jì)初進入老齡化社會，步入加速老齡化階段，據(jù)預(yù)測，在2032 年進入人口負(fù)增長時代之時老年人口規(guī)模將增至2.68 億人[3]。肺癌是我國30 年來發(fā)生率增長最快的惡性腫瘤[4]，而老年肺癌患者術(shù)后的管理與治療給我國公共衛(wèi)生系統(tǒng)發(fā)展帶來了巨大的挑戰(zhàn)。因此，了解術(shù)后老年肺癌患者的預(yù)后危險因素與臨床特征，對于臨床工作具有重要的意義。以往研究對于術(shù)后老年肺癌患者的預(yù)后因素分析聚焦于患者手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、術(shù)前或術(shù)后的放射治療（放療） /化學(xué)治療（化療）以及腫瘤病理類型。但近年來，患者術(shù)后的心理狀態(tài)也引起了人們的關(guān)注，其中婚姻狀態(tài)對患者預(yù)后的影響也被越來越多提及。本研究基于美國癌癥監(jiān)測、流行病學(xué)和結(jié)果（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫中術(shù)后老年肺癌患者的臨床信息、病理特征及預(yù)后，分析患者的獨立風(fēng)險與保護因素，并建立預(yù)后預(yù)測模型，旨在對于術(shù)后老年肺癌患者精準(zhǔn)醫(yī)療提供參考和幫助。

1 資料與方法

1.1 資料獲取

在獲得美國癌癥研究所對于SEER 數(shù)據(jù)庫的使用許可后，收集數(shù)據(jù)庫中2010 年1 月—2016 年12 月術(shù)后老年肺癌患者的數(shù)據(jù)并整理，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①患者年齡≥65歲。②患者臨床信息完整，可供分析。③患者生存時間與生存狀況明確。④患者組織病理診斷為依據(jù)國際腫瘤疾病分類第3 版（International Classification of Diseases for Oncology Third Edition，ICD-O-3）分類[5]的肺鱗狀細(xì)胞癌（8 070/3）、腺癌（8 140/3）、小細(xì)胞肺癌（8 041/3）、大細(xì)胞肺癌（8 012/3）。⑤患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃信息完整。⑥ 從手術(shù)到死亡的時間均大于1 個月（用以排除手術(shù)導(dǎo)致的并發(fā)癥對于患者預(yù)后的影響）。⑦納入患者婚姻狀況信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①數(shù)據(jù)中含量較少（占比小于總體1%）的指標(biāo)。② 未行肺癌切除術(shù)。腫瘤原發(fā)位置根據(jù)數(shù)據(jù)庫分類原則分為左側(cè)、右側(cè)兩個大類與上葉、中葉、下葉、覆蓋兩葉或以上4 個小類。腫瘤病理根據(jù)常見腫瘤類型分為腺癌、鱗癌、大細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。腫瘤分期依據(jù)2010 年第7 版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)[6]。婚姻狀況分為已婚、未婚、離異與喪偶?；颊唠S訪起點為肺癌確診時間，隨訪終點為出現(xiàn)死亡或到達2016 年底最后一次隨訪。

1.2 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，使用Kaplan-Meier 法計算總體生存率（overall survival，OS）和肺癌特異性生存率（lung cancer-specific survival，LCSS）；采用R 4.0.0 軟件對各變量進行單因素與多因素Cox 分析并繪圖，根據(jù)多因素Cox 分析結(jié)果，生成術(shù)后老年肺癌患者生存預(yù)測列線圖，采用R 軟件中“Boot”函數(shù)[7-8][自助抽樣法（Bootstrap） ]對列線圖預(yù)測性能進行內(nèi)部驗證。列線圖的預(yù)測效能結(jié)果用一致性指數(shù)（concordance index，C-index）、接受者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）和校準(zhǔn)圖評價，其評價標(biāo)準(zhǔn)為：①當(dāng)C-index 越接近1 時，表明模型預(yù)測生存結(jié)果的區(qū)分度越高；一般來說，當(dāng)其大于0.7 則證明模型比較可靠。②ROC 曲線圖是反映敏感性和特異性之間關(guān)系的曲線，其曲線下方部分的面積被稱為曲線下面積（area under curve，AUC），用來預(yù)測準(zhǔn)確性，AUC 準(zhǔn)確值越高，說明模型預(yù)測準(zhǔn)確率越高。通常情況下當(dāng)0.5＜AUC＜1 時提示優(yōu)于隨機猜測，即模型有預(yù)測價值。③當(dāng)校準(zhǔn)圖的校準(zhǔn)曲線與理想曲線（此時模型預(yù)測生存結(jié)果與實際生存結(jié)果完全一致）比較貼合時，證明模型比較可靠[7-8]。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

本研究檢索SEER 數(shù)據(jù)庫中2010 年1 月—2016 年12月確診并登記的肺癌患者共360 912 例，最終，本研究納入14 891 例患者進入后續(xù)研究，約占4.13%。其中男性患者7 429 人，女性患者7 462 人，男女比例接近1:1；患者具體基線資料見表1。

表1 14 891 例術(shù)后老年肺癌患者的基線資料Tab 1 Baseline data of 14 891 elderly patients after lung cancer surgery

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2.2 OS 與LCSS 獨立預(yù)后因素

截止到2016 年12 月末，共有5 891 例（39.6%）患者死亡，其中4 125 例（27.7%）死于肺癌，1 766 例（11.9%）死于其他原因。14 891 例患者3 年生存率（3-OS）為65.2%，5 年生存率（5-OS）為51.5%；肺癌特異性3 年生存率（3-LCSS）為71.1%，特異性5 年生存率（5-LCSS）為60.8%。Cox 單因素與多因素回歸分析結(jié)果表明，患者高齡（≥75 歲）、男性患者、原發(fā)腫瘤在下葉或覆蓋兩葉及以上、腫瘤病理非腺癌、≥T2 期腫瘤、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移（≥N1 期）、出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移（M1）均為老年肺癌術(shù)后患者預(yù)后不良的獨立危險因素；而手術(shù)中區(qū)域淋巴結(jié)清掃的數(shù)量是LCSS 的獨立保護因素（表2）。

2.3 預(yù)后模型列線圖的建立與內(nèi)部驗證

將得到的獨立預(yù)測因素通過R 軟件“rms”程序包[9]集合生成具有預(yù)測預(yù)后意義的列線圖，如圖1 所示，以列線圖的“Total points”為界線，其上為各亞組對與術(shù)后老年肺癌患者預(yù)后的影響及所占比分，其下為各亞組所得評分之和對應(yīng)的3 年及5 年LCSS 生存率。在使用列線圖時，單個患者的值位于每個變量軸上，由該患者臨床和病理相關(guān)信息估計對應(yīng)亞組位置，對應(yīng)“point”上位置以估算大體分值，將各亞組所得評分相加，得分總和的值對應(yīng)“Total points”上數(shù)值的位置，由此，我們可以得知患者3、5 年LCSS 生存率情況。列線圖中各變量的長度反映它們對于患者生存結(jié)局影響所占的比重，患者年齡、病理、TNM 分期以及術(shù)中區(qū)域淋巴結(jié)清掃的數(shù)目對于患者預(yù)后具有較大的影響。

運用R 語言的“Boot”函數(shù)采用Bootstrap 方法進行內(nèi)部驗證，設(shè)定通過在模型開發(fā)隊列中進行1 000 次有放回抽樣，構(gòu)造一個相同樣本量大小的Bootstrap 重抽樣樣本，并將此樣本作為訓(xùn)練集[8]，驗證結(jié)果表明模型具有較好的區(qū)分度（C-index=0.720，95%CI 0.712 ～0.728），且其區(qū)分度較TNM 分期系統(tǒng)（C-index=0.686，95%CI 0.678 ～0.693）相比具有優(yōu)勢。ROC 曲線結(jié)果（圖2A）顯示，3、5 年LCSS 曲線下面積AUC 分別為0.745 和0.721，提示列線圖模型在預(yù)測3、5 年LCSS 時模型較穩(wěn)定，模型效能較好。另外，如圖2B 顯示，3、5 年LCSS校準(zhǔn)曲線較理想較為貼合，提示列線圖模型具有較好的預(yù)測能力。

表2 術(shù)后老年肺癌患者預(yù)后的Cox 單因素及多因素分析Tab 2 Cox univariate and multivariate analysis of postoperative prognosis of elderly patients with lung cancer

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圖1 老年肺癌術(shù)后患者3、5 年LCSS 的列線圖模型Fig 1 Nomogram model of 3 - and 5-year LCSS

圖2 預(yù)測術(shù)后老年肺癌患者3、5 年LCSS 列線圖模型的ROC 曲線（A）和校準(zhǔn)曲線（B）Fig 2 ROC curve (A) and Calibration curve (B) for nomogram model of 3 - and 5-year LCSS

3 討論

近年來對于肺癌的診斷技術(shù)與治療手段在不斷進步，包括低劑量計算機斷層掃描（low-dose CT）[10]和微創(chuàng)手術(shù)方法的普及、特異性血液腫瘤標(biāo)志物如循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）概念的加入、化療和靶向治療的進步以及免疫治療的初步應(yīng)用等，但這些進步對于早期可切除的肺癌患者的生存獲益并不明顯[11-12]。 另外，在可切除肺癌的患者中，有約30%的高危人群存在復(fù)發(fā)可能，而對于如何鑒定高危人群，并沒有切實可行的標(biāo)準(zhǔn)[11]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌與小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌主要包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌，主要占新發(fā)肺癌患者總數(shù)的85%，剩下的15%主要為小細(xì)胞肺癌[2]。由于小細(xì)胞肺癌具有早期播散的傾向，預(yù)后較差，所以大部分小細(xì)胞肺癌不適合手術(shù)治療，在肺癌術(shù)后患者中所占比重較少[13]。在一項隨訪期間腫瘤體積倍增時間的研究[14]中發(fā)現(xiàn)，鱗狀細(xì)胞癌的體積倍增時間明顯短于腺癌，表明早期SCC 病變生長較快，術(shù)后復(fù)發(fā)可能性更高。這可能是鱗癌危險程度大于腺癌的原因之一。

本研究結(jié)果顯示，高齡、男性為術(shù)后老年肺癌患者的獨立危險因素，與以往研究[4]一致，主要與男性不良嗜好如吸煙等相關(guān)。另外，本研究證實了腫瘤不同原發(fā)部位影響術(shù)后老年肺癌患者預(yù)后，其危險程度排序為：覆蓋兩葉或以上＞下葉＞中葉＞上葉。這一結(jié)果與Li 等[15]的研究基本一致，這可能與解剖部位的不同、手術(shù)部位的難度、淋巴結(jié)清掃程度以及周圍組織毗鄰相關(guān)，如Nakanishi 等[16]和Lee 等[17]分別研究認(rèn)為手術(shù)部位發(fā)生在上葉的腫瘤預(yù)后相對較好。有趣的是，雖然左右兩側(cè)肺臟解剖構(gòu)造不同，肺癌原發(fā)于左側(cè)或右側(cè)對于預(yù)后并沒有影響，這一結(jié)果也與Puri 等[18]的研究相同。此外，TNM 分期提示≥T2、≥N1 和M1 為患者預(yù)后不良的獨立危險因素，說明了早期診斷和治療對于患者的預(yù)后意義。

目前肺癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為肺癌的完全切除術(shù)，其標(biāo)準(zhǔn)包括病灶在內(nèi)的肺葉切除或解剖性的肺葉切除和6 組及以上的淋巴結(jié)清掃（包括3 組肺內(nèi)和肺門淋巴結(jié)及3 組縱隔內(nèi)淋巴結(jié)）[4]。通過我們的研究可知，區(qū)域淋巴結(jié)清掃的數(shù)量與患者生存預(yù)后直接相關(guān)，提示外科醫(yī)師對于肺癌手術(shù)時應(yīng)注意淋巴結(jié)的清掃程度。此外，患者的婚姻狀況同樣引起了我們的注意。雖然單因素分析提示婚姻狀態(tài)與患者預(yù)后無關(guān)，但多因素分析結(jié)果卻提示我們老年肺癌術(shù)后患者中未婚或喪偶是患者預(yù)后的危險因素。這一爭議的結(jié)果也出現(xiàn)在以往的研究中。張倩等[19]報道的婚姻狀況異常與肺癌患者較差的預(yù)后獨立相關(guān)，這可能是由于婚姻狀況異常的患者相對缺少配偶對其心理上的安慰和對其治療的支持，老年患者的生活起居可能更需要伴侶的支持。然而，Siddiqui 等[20]的研究認(rèn)為，盡管婚姻狀態(tài)中，婚姻較滿意的肺癌患者似乎具有較好的預(yù)后，但婚姻狀態(tài)與患者的整體生存并不獨立相關(guān)。這一研究結(jié)果與我們大致相仿，可能需要更進一步的亞組分析得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

對于肺癌術(shù)后患者并沒有關(guān)于后續(xù)方案的一致意見，目前的建議沒有根據(jù)組織學(xué)檢查結(jié)果進行調(diào)整。歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）的指南[21]建議每6 個月監(jiān)測1 次、持續(xù)2 年，包括在12 個月和24 個月進行1 次胸部CT 檢查，之后每年進行1 次復(fù)查，包括病史、體格檢查和胸部CT 掃描。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）的指導(dǎo)方針[22]，完成明確治療后的監(jiān)測被調(diào)整到3 個階段：第1 階段和第2 階段的后續(xù)工作類似于ESMO 指南；第3 階段，建議更頻繁地監(jiān)測，但沒有提到嚴(yán)格的隨訪時間表。根據(jù)目前的情況和我們的研究結(jié)果，毫無疑問，應(yīng)該定期進行病史和體格檢查，以幫助評估患者的病情和腫瘤狀態(tài)。

本研究有一些局限性值得注意。首先，這是一項來自SEER 數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，它可能導(dǎo)致我們的結(jié)果質(zhì)量較低。其次，一些關(guān)于手術(shù)和放化療的信息，如不同手術(shù)術(shù)式（肺的葉切、段切或楔切，開放式手術(shù)或胸腔鏡手術(shù)等），放化療的時機與劑量（新輔助放化療還是術(shù)后放化療，放化療同步治療、序貫療法還是單純放療或化療等）可能對非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的預(yù)后有一定的影響。但由于SEER 數(shù)據(jù)庫的限制，我們無法獲得具體的信息。再次，由于缺乏我國的術(shù)后老年肺癌患者的臨床信息，該研究無法從外部驗證模型的風(fēng)險性。這些問題啟發(fā)我們應(yīng)當(dāng)構(gòu)建符合中國實際情況的肺癌患者數(shù)據(jù)庫，以獲得更加詳實的老年肺癌術(shù)后患者的生存信息。

總的來說，本研究結(jié)合我國國情，運用大型數(shù)據(jù)庫信息構(gòu)建的預(yù)后模型具有實用性。結(jié)果可能有助于臨床醫(yī)師選擇最合適的治療策略和預(yù)后評估。這一領(lǐng)域還需要進一步的大規(guī)模前瞻性臨床研究，以確定是否存在其他潛在影響NSCLC 預(yù)后的因素，如吸煙史、基因表達等。

參·考·文·獻

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