陳慧君，賀希敏

(定西市人民醫(yī)院，甘肅 定西 743000)

抗NMDAR腦炎是一種免疫介導(dǎo)的神經(jīng)炎性疾病，其特征是針對海馬中NDMA受體的NR2B、NR2A亞基的自身抗體，最初它被診斷為最常見的卵巢畸胎瘤相關(guān)的副腫瘤疾病，但是已發(fā)表的病例報告顯示，這種關(guān)聯(lián)的證據(jù)只有31%的18歲以下兒童和9%的14歲以下兒童[1]，而在一個由99名患者組成的病例系列中發(fā)現(xiàn)，27%(64%NMDAR抗體陽性)的患者在單純皰疹性腦炎后2—16周發(fā)展為自身免疫性腦炎，同時該病與HLA-I等位基因B*07∶02和HLA-II等位基因DRB1*16∶02相關(guān)[1-2]。

加利福尼亞腦炎項目發(fā)現(xiàn)，在支原體感染后的兒童中產(chǎn)生了抗NMDAR抗體，它歸因于人體對病原體表達(dá)非特異性免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致針對NMDAR的抗體[3]，因此有必要在病毒性腦炎的異常表現(xiàn)中篩查伴隨的自身免疫性腦炎。

1 流行病學(xué)

抗NMDA受體腦炎的發(fā)病率為1.5/百萬，其中女性發(fā)病率更高(75%)。文獻(xiàn)顯示，非白人種族個體患卵巢畸胎瘤的風(fēng)險更高，因此其患抗NMDAR腦炎的風(fēng)險會增加。

1.1 病理生理學(xué)

NMDAR是一種興奮性谷氨酸受體，被激活后可使Nah和Ca通道激活，導(dǎo)致谷氨酸和甘氨酸結(jié)合到它們各自的位點。有證據(jù)表明，這些抗體是由穿過血腦屏障的抗體產(chǎn)生細(xì)胞在CNS中產(chǎn)生的，當(dāng)抗體與NMDAR結(jié)合時，會導(dǎo)致這些受體從細(xì)胞表面內(nèi)化，從而導(dǎo)致受體功能低下，機(jī)能減退的受體未能引起多巴胺能中腦邊緣途徑的強直抑制，導(dǎo)致精神癥狀[4-5]。

NMDAR以高密度存在于額顳區(qū)，它在抗NMDAR腦炎中萎縮，導(dǎo)致行為、學(xué)習(xí)和記憶改變，利用超分辨率顯微鏡模型和蒙特卡洛模擬的研究發(fā)現(xiàn)NMDAR與其他蛋白質(zhì)之間相互作用的重要性，這些相互作用的破壞重現(xiàn)了患者身上觀察到的臨床癥狀，諸如苯環(huán)利定之類的藥物可以模擬抗NMDAR腦炎的癥狀，因為它們是受體的拮抗劑。

1.2 臨床分期

抗NMDAR腦炎有四個臨床階段。

1)前驅(qū)階段：特征是發(fā)燒、頭痛、惡心、嘔吐和上呼吸道感染等癥狀。

2)疾病階段： MRI異?；虬态F(xiàn)象，這種現(xiàn)象在數(shù)周內(nèi)減少，癥狀沒有明顯變化，這些發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞毒性CD 8 + T細(xì)胞介導(dǎo)的腦炎明顯不同，后者存在廣泛的神經(jīng)元丟失，因此造成精神上的病理階段。此階段持續(xù)1—2周。兒童表現(xiàn)為行為改變、易怒、發(fā)脾氣、昏迷、躁狂癥狀、行為爆發(fā)、睡眠障礙和多動。

3)神經(jīng)系統(tǒng)階段：此階段持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。兒童表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、肌張力障礙或癲癇持續(xù)狀態(tài)，在幾周內(nèi)可以看到語言變化，易出現(xiàn)心律不齊、自主神經(jīng)不穩(wěn)定、換氣不足和呼吸窘迫。與自主神經(jīng)功能障礙和過度通氣相比，兒童言語功能障礙更為常見。除了典型的癲癇發(fā)作之外，還可能發(fā)展為運動功能障礙，例如口面部運動障礙，幼兒可能會出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，甚至喪失行走能力。

4)恢復(fù)階段：相關(guān)癥狀逆向恢復(fù)，最慢的改善是認(rèn)知和精神功能。通過適當(dāng)?shù)拿庖咧委熀投鄬W(xué)科護(hù)理，患者可以在幾個月的治療后進(jìn)入恢復(fù)階段，恢復(fù)后抗體持續(xù)存在，晚期大多數(shù)患者在出院時都能完全恢復(fù)認(rèn)知和行為異常。

2 診斷

要確認(rèn)臨床診斷，需要在血清或CSF樣品中顯示針對NMDAR GluN1亞基的IgG抗體。CSF樣本還顯示出淋巴細(xì)胞性細(xì)胞增多、蛋白質(zhì)升高和CSF特異的寡克隆帶。腦部MRI顯示，海馬、額葉皮層、顳中葉、小腦皮層、脊髓和延髓呈雙側(cè)T2或FLAIR信號高信號[6]。腦電圖顯示，在δ和θ范圍內(nèi)癲癇發(fā)作持續(xù)緩慢的連續(xù)節(jié)律性和混亂性活動，因為90%的患者在疾病發(fā)作期間的某個時候腦電圖的速度變慢。

3 臨床管理

出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的兒童可能會出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂、換氣過度、心律不齊或運動亢進(jìn)，這些孩子應(yīng)在ICU中接受治療。一線治療包括畸胎瘤切除術(shù)(如果存在)，包括皮質(zhì)類固醇在內(nèi)的免疫療法、靜脈內(nèi)免疫球蛋白或血漿置換及支持治療，當(dāng)患者沒有潛在的腫瘤時，可以使用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺進(jìn)行二線治療。無腫瘤患者更容易復(fù)發(fā)，建議使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤等藥物繼續(xù)免疫抑制至少一年。可樂定、曲唑酮和苯并二氮雜有助于逆轉(zhuǎn)睡眠障礙，苯巴比妥、三苯并菲和阿片類藥物可以治療劇烈躁動，甲氨蝶呤或右美托咪定輸注對頑固性躁動兒童有益，苯二氮卓類藥物可以治療強直性癥狀，每天給予患者最多20～30 mg的勞拉西泮。在對苯二氮卓類藥物沒有反應(yīng)的情況下，電驚厥療法也可能是一種治療選擇。使用典型的或非典型的抗精神病藥可以治療精神病和行為癥狀，嚴(yán)重的多巴胺阻塞可加劇運動障礙，可能會出現(xiàn)抗精神病藥物惡性綜合癥的發(fā)展，這可能會使抗NMDAR腦炎復(fù)雜化并誤診[7]。喹硫平是治療精神病的首選藥物，丙戊酸鹽是一種情緒穩(wěn)定劑，還可以預(yù)防癲癇發(fā)作，加巴噴丁和鋰鹽也可用于情緒失調(diào)。如果兒童對上述任何一種治療方法均無改善，則可考慮機(jī)械通氣以及氯胺酮或異丙酚輸注。5歲以下兒童患丙泊酚輸注綜合征的風(fēng)險更高，接受異丙酚超過24小時的兒童需要監(jiān)護(hù)，兒童應(yīng)避免與皮質(zhì)類固醇激素療法同時使用的肌肉松弛劑，以防止肌病。

靜息性心動過速是在患有抗NMDAR腦炎的兒科人群中最常見的自主神經(jīng)和血液動力學(xué)不穩(wěn)定性之一。心動過緩與小兒年齡段的癲癇發(fā)作有關(guān)，因此腦電圖至關(guān)重要，格隆溴銨或茶堿等藥物已顯示可預(yù)防嚴(yán)重的心動過緩。自主神經(jīng)功能異常可表現(xiàn)為溫度波動和血壓異常，在高熱狀態(tài)下，運動障礙加劇，必須使用退熱劑和冷卻毯來維持積極的溫度控制。開始全面的康復(fù)計劃至關(guān)重要，康復(fù)治療應(yīng)包括物理治療、職業(yè)治療和言語治療。

4 鑒別診斷、預(yù)后、

該病需要與藥物濫用、感染性腦炎、小兒自身免疫性神經(jīng)精神疾病、兒童急性腦病的后天可逆性自閉癥、兒童免疫介導(dǎo)的舞蹈病性腦病綜合征、急性彌漫性淋巴細(xì)胞性腦膜腦炎、急性可逆性邊緣性腦炎、急性少年非皰疹性腦炎、ADEM、風(fēng)濕病、原發(fā)性精神病相鑒別。Dalmau顯示，NMDAR腦炎患者中有75%的患者完全康復(fù)或有輕度后遺癥，而其他25%的患者則患有嚴(yán)重的CNS缺陷或最終死亡。其他一些研究在診斷的前幾個月中也發(fā)現(xiàn)了類似的病史和癥狀，這表明一生的復(fù)發(fā)風(fēng)險為12%～24%[8]。早期識別和治療已顯示出對海馬體的損害較小，但仍未確定癥狀發(fā)作和治療開始之間的最佳時間窗。

5 展望

兒科醫(yī)生和神經(jīng)科醫(yī)生必須及時開展工作，以促進(jìn)早期篩查和診斷。對ICU中患者的管理需要一個由神經(jīng)科醫(yī)生、精神科醫(yī)生、營養(yǎng)師和理療師組成的團(tuán)隊采用多學(xué)科方法。使用血清或CSF樣本測試可以輕松診斷出抗NMDAR腦炎，同時警惕患者出現(xiàn)人格改變、異常動作或姿勢、癲癇發(fā)作、植物神經(jīng)不穩(wěn)定或換氣不足，因此該病的早期診斷治療在臨床上具有挑戰(zhàn)性，因為它涉及多種病因和復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。由醫(yī)生組成的跨專業(yè)團(tuán)隊需要進(jìn)行長期監(jiān)控，康復(fù)和神經(jīng)科團(tuán)隊也必須不斷進(jìn)行跟進(jìn)，而跨學(xué)科的交流與合作對于這種情況下的患者預(yù)后至關(guān)重要。