張巍獻(xiàn) 路淑淑 何云鵬 劉增訓(xùn) 周 莉

失眠是抑郁、心血管疾病和糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，屬于臨床常見的睡眠障礙類型。慢性失眠會(huì)帶來巨大的社會(huì)負(fù)擔(dān)，并對(duì)心血管和精神疾病，包括認(rèn)知障礙的發(fā)展構(gòu)成重大威脅[2]。研究顯示[3]45.4%的中國(guó)人在過去1個(gè)月中曾經(jīng)歷過不同程度失眠。如果對(duì)失眠的認(rèn)知行為療法(CBT)無效，可以進(jìn)行藥物干預(yù)[4]。唑吡坦(zolpidem)選擇性地結(jié)合于Omega受體亞型受體，臨床主要用于失眠癥。阿普唑侖(alprazolam)對(duì)苯二氮受體(BZR)-中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，臨床主要應(yīng)用于催眠、抗焦慮、抗驚恐等。本研究旨在評(píng)價(jià)唑吡坦與阿普唑侖對(duì)比治療睡眠障礙的療效和安全性，為兩種藥物的使用提供循證藥學(xué)支持，為臨床決策提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 利用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、PubMed、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)及萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)。中文檢索詞為唑吡坦、阿普唑侖、失眠，檢索詞之間利用“與”進(jìn)行連接，限定檢索范圍為摘要；英文檢索詞為zolpidem 、alprazolam 、 insomnia，檢索詞之間利用”and”進(jìn)行連接，限定檢索范圍為abstract。檢索時(shí)限為自建庫(kù)至2020年6月20日。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)在國(guó)內(nèi)外雜志上公開發(fā)表的研究；(2)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(3)研究組采用唑吡坦治療，對(duì)照組采用阿普唑侖治療，兩組的一般資料(年齡、性別、干預(yù)措施、療程等)完整，兩組基線資料均衡，具有可比性。(4)入組對(duì)象符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)或美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-Ⅳ)或《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》中有關(guān)睡眠障礙或失眠癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)文章中的結(jié)局指標(biāo)與預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)不符；(3)統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)；(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1.2 方法

1.2.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效采用睡眠障礙評(píng)定量表(SDRS)評(píng)價(jià)的文章，采用4級(jí)療效(治愈、顯著好轉(zhuǎn)、進(jìn)步、無效)的方法計(jì)算有效率，有效率=(治愈例數(shù)+顯著好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%；臨床療效采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評(píng)價(jià)的文章，采用4級(jí)療效(治愈、顯著好轉(zhuǎn)、進(jìn)步、無效)的方法計(jì)算總有效率，總有效率=(治愈例數(shù)+顯著好轉(zhuǎn)例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%，計(jì)算PSQI減分值及均數(shù)差；利用治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率合并風(fēng)險(xiǎn)比(Risk Ratio，RR)。

1.2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 入組文獻(xiàn)的方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)利用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行，評(píng)估結(jié)果為“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“低風(fēng)險(xiǎn)”，評(píng)估內(nèi)容為：(1)隨機(jī)序列生成；(2)分配隱藏；(3)對(duì)受試者、試驗(yàn)人員施盲；(4)對(duì)結(jié)局評(píng)估員施盲；(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性評(píng)估；(6)選擇性報(bào)告結(jié)果；(7)其他偏倚。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，效應(yīng)指標(biāo)為風(fēng)險(xiǎn)比(RR)或均數(shù)差(MD)及其95%置信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性分析采用Q檢驗(yàn)：若P>0.05，I2<50%，則代表研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型(fixed effects model)進(jìn)行分析；若P<0.05，I2>50%，則代表研究間具有異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初始檢索得到文獻(xiàn)75篇，其中萬方數(shù)據(jù)庫(kù)10篇，CNKI 36篇，中文科技數(shù)據(jù)庫(kù)9篇，PubMed 10篇，Cochrane Library 10篇。通過排除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀全文后，最終納入9篇RCT[5～13]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖 1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 最終納入9篇RCT研究共包括760例患者，其中唑吡坦組包括386例患者，阿普唑侖組包括374例患者。詳細(xì)信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 評(píng)估結(jié)果顯示：(1)隨機(jī)序列生成中，文獻(xiàn)[5，6]為低風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)[7～10,12，13]為偏倚不清楚，文獻(xiàn)[10]為高風(fēng)險(xiǎn)；(2)分配隱藏、對(duì)受試者試驗(yàn)人員施盲、對(duì)結(jié)局評(píng)估員施盲、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚均為偏倚不清楚；(3)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性評(píng)估均為低風(fēng)險(xiǎn)。見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 PSQI評(píng)分 治療后唑吡坦組與阿普唑侖組PSQI減分值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.007，OR(95%CI)=-2.32(-4.00～-0.64)]，見圖3。兩種藥物的PSQI評(píng)分總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.14，OR(95%CI)=2.22(0.78～6.33)]。見圖4。

圖3 PSQI評(píng)分變化森林圖

圖4 PSQI評(píng)分總有效率森林圖

2.4.2 SDRS評(píng)分有效率 治療后唑吡坦組與阿普唑侖組SDRS有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.12，OR(95%CI)=1.40(0.92～2.13)]。見圖5。

圖5 SDRS評(píng)分有效率森林圖

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 對(duì)兩組所有不良反應(yīng)匯總，結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.002，OR(95%CI)=0.40(0.23～0.71)]。見圖6。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

3 討論

失眠癥不僅會(huì)導(dǎo)致人體免疫功能受損，而且還會(huì)導(dǎo)致心理和身體疾病，給患者等帶來巨大的負(fù)擔(dān)[14,15]。唑吡坦和阿普唑侖均為臨床使用的抗失眠藥物，對(duì)兩種藥物進(jìn)行安全性與有效性的分析則格外重要。本研究通過Meta分析的理論實(shí)踐比較了兩種藥物的安全性和有效性，結(jié)果顯示兩組PSQI減分值比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.007，OR(95%CI)=-2.32(-4.00～-0.64)]；兩組PSQI總有效率和SDRS有效率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明與阿普唑侖相比，唑吡坦能較好地改善睡眠，而且唑吡坦組在不良反應(yīng)發(fā)生率上更勝一籌。唑吡坦可以特異性作用于γ-氨基丁酸中的α亞單位，激活中樞部分的GABA受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥等效果，能較好改善患者身心[16]。陳明等[17]研究顯示，唑吡坦用于失眠癥，其療效好且安全性高。 任布聰[18]研究結(jié)果顯示，唑吡坦組總有效率略高于艾司唑侖組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者睡眠時(shí)長(zhǎng)、入睡時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[P=0.002，OR(95%CI)=0.40(0.23～0.71)]。與阿普唑侖相比，唑吡坦的安全性高。阿普唑侖盡管起效快且耐受性好，然而不良反應(yīng)大，服藥后次日易出現(xiàn)認(rèn)知功能異常、記憶受損或頭暈等，并具有成癮性，因此臨床上已經(jīng)不再把阿普唑侖作為治療失眠癥的一線用藥[19,20]。研究表明，抗失眠藥物的半衰期越短，不良反應(yīng)發(fā)生率越低[21]。唑吡坦是一種咪唑吡啶類藥物，作用時(shí)間短，生物利用度高，長(zhǎng)期服用沒有蓄積效應(yīng)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。任布聰[18]比較了唑吡坦與艾司唑侖治療失眠癥的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)唑吡坦不良反應(yīng)較少。陳麗萍[22]比較了唑吡坦與右佐匹克隆治療失眠癥的臨床療效，結(jié)果顯示采用唑吡坦或右佐匹克隆均能夠獲得良好的效果,這兩種藥物安全性均較高。

本研究得出的結(jié)論為：與阿普唑侖相比，唑吡坦治療失眠癥的有效性和安全性更優(yōu)。研究可能存在局限性：首先，文獻(xiàn)中未對(duì)患者的既往用藥進(jìn)行追蹤記錄，對(duì)現(xiàn)有治療狀況如聯(lián)合用藥、藥物相互作用未做詳細(xì)分析，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；其次，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，入組文獻(xiàn)只有9篇，樣本量較小且結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)不同(SDRS、PSQI)，治療周期不盡相同，可能導(dǎo)致了PSQI減分值合并后異質(zhì)性較高；高質(zhì)量研究納入較少，缺乏對(duì)未發(fā)表的研究和會(huì)議資料等文獻(xiàn)的獲取，以上各種原因均可影響本Meta分析的結(jié)果，因此尚不能認(rèn)為該結(jié)果具有普遍適用性，結(jié)論僅作為一種參考。本研究無利益沖突。希望本Meta分析的結(jié)論為兩種藥物的使用提供循證藥學(xué)支持，為臨床決策提供參考。