王於塵 嚴(yán)紫嫣 鄧文鋒 夏仁飛 曾文利 羅佳 徐健 苗蕓

原發(fā)性高草酸尿癥（primary hyperoxaluria，PH）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，起病隱匿，無干預(yù)情況下腎臟作為首要受累器官會(huì)快速出現(xiàn)腎損害至終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD），且單純腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高[1]。當(dāng)前，臨床醫(yī)師對(duì)PH的認(rèn)識(shí)還不足，約20%～50%的患者在進(jìn)展至慢性腎病或ESRD時(shí)才得以診斷[2-3]，甚至有10%的患者直到腎移植術(shù)后病情復(fù)發(fā)時(shí)才被診斷[4]。本文報(bào)道了1例腎移植術(shù)后Ⅰ型PH復(fù)發(fā)導(dǎo)致移植腎失功的多學(xué)科綜合診療（multi-disciplinary team，MDT）經(jīng)驗(yàn)，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)PH的認(rèn)識(shí)和重申腎移植術(shù)前遺傳性疾病篩查的重要性。

1 一般資料

患者，女，57歲。1999年因腎結(jié)石行右側(cè)腎盂切開取石術(shù)；2009年再次因腎結(jié)石就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血清肌酐（serum creatinine，Scr）約200 μmol/L，接受護(hù)腎排毒的中藥治療；2014年5月復(fù)查Scr約1 600 μmol/L，遂留置右側(cè)頸靜脈長(zhǎng)期透析管，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院開始規(guī)律血液透析。

2015年3月，患者因Scr升高6年，規(guī)律血液透析9個(gè)月入院。同年8月在南方醫(yī)院行同種異體腎移植手術(shù)，術(shù)前腎臟超聲示雙腎萎縮、結(jié)石，其中右腎多發(fā)性結(jié)石。供腎為心臟死亡器官捐獻(xiàn)男性供者的左腎。采用兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白+巴利昔單抗+甲潑尼龍進(jìn)行誘導(dǎo)治療，他克莫司（tacrolimus，Tac）+嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+潑尼松龍（prednisolone，Pred）進(jìn)行免疫抑制維持治療。術(shù)后Scr下降緩慢（圖1），移植腎超聲示移植腎錐體腫脹（圖1A），腎內(nèi)各級(jí)動(dòng)脈血流阻力指數(shù)增高，考慮移植腎急性排斥反應(yīng)，多次予甲潑尼龍沖擊治療，效果不佳。術(shù)后3個(gè)月，Scr進(jìn)行性升高至519 μmol/L（圖1B），行移植腎動(dòng)脈造影術(shù)未發(fā)現(xiàn)移植腎動(dòng)脈血管狹窄，遂調(diào)整免疫抑制方案為環(huán)孢素+MMF+西羅莫司+Pred。術(shù)后4個(gè)月，Scr為576 μmol/L，移植腎超聲示腎內(nèi)多發(fā)小結(jié)石和實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)（圖1C）；移植腎病理學(xué)活組織檢查（活檢）示腎小管上皮細(xì)胞灶狀壞死、脫落，部分空泡樣變性，彌漫性中度萎縮，可見針狀或無定形結(jié)晶樣管型（圖2A），偏振光下呈現(xiàn)明顯雙折射現(xiàn)象（圖2B），腎間質(zhì)彌漫性中度萎縮纖維化，提示高草酸尿癥腎??；遺傳病全外顯子組檢測(cè)證實(shí)受者AGXT基因2個(gè)致病性雜合突變。

2 MDT討論

2.1 超聲醫(yī)學(xué)科

動(dòng)態(tài)觀察移植腎超聲影像學(xué)改變：移植腎被膜始終完整、形態(tài)正常，但是實(shí)質(zhì)回聲逐漸增強(qiáng)，皮髓質(zhì)界限模糊欠清晰；早期錐體腫脹，腎內(nèi)各級(jí)動(dòng)脈系統(tǒng)阻力指數(shù)增高，需要與排斥反應(yīng)相鑒別。但經(jīng)過增強(qiáng)抗排斥治療后，受者病情及移植腎影像學(xué)所見并未得到改善。隨著疾病進(jìn)展，移植腎集合系統(tǒng)開始有小結(jié)晶聚集，逐漸呈現(xiàn)強(qiáng)回聲，隨后結(jié)石影像相對(duì)明顯，至移植術(shù)后3個(gè)月，可測(cè)及最大結(jié)石約0.4 cm×0.4 cm。各個(gè)腎小盞內(nèi)透聲均越來越差，逐漸見“砂粒”樣點(diǎn)狀強(qiáng)回聲?？紤]移植腎多發(fā)小結(jié)石、移植腎功能不全，但具體診斷還請(qǐng)結(jié)合臨床。

2.2 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室

經(jīng)外周血基因檢測(cè)，Exon6:c.679_680+2delAAGT雜合突變、Exon7:c.740T>G（p.Leu247Arg）雜合突變，符合Ⅰ型PH遺傳學(xué)改變。由于AGXT基因的轉(zhuǎn)錄過程中存在微小RNA（microRNA，miRNA）表觀調(diào)控的個(gè)體差異，Ⅰ型PH臨床表型與基因型高度異質(zhì)[5]。即丙氨酸乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine glyoxylate aminotransferase，AGT）活性可因miRNA表觀調(diào)控的個(gè)體差異性和時(shí)間差異性而不同，具有相同基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體在不同年齡段表現(xiàn)出的臨床癥狀可能存在差異，因此需結(jié)合臨床對(duì)疾病作出準(zhǔn)確診斷。Ⅰ型PH在任何年齡段均有可能發(fā)病，建議患者的一級(jí)親屬同時(shí)行Ⅰ型PH篩查，同時(shí)爭(zhēng)取最大程度改善患者預(yù)后。

2.3 腎臟內(nèi)科

移植腎穿刺活檢組織中可見腎小管彌漫性中度萎縮，管腔內(nèi)可見針狀或無定形結(jié)晶樣管型，偏振光下呈現(xiàn)明顯雙折射現(xiàn)象，提示無色草酸鹽結(jié)晶；腎小管上皮細(xì)胞灶狀壞死、脫落，部分空泡樣變性，腎間質(zhì)彌漫性中度萎縮纖維化，提示小管及間質(zhì)病變導(dǎo)致腎功能不全，擬診斷為高草酸尿癥腎病。因此，受者快速出現(xiàn)移植腎功能不全可能為Ⅰ型PH復(fù)發(fā)。治療方面可嘗試通過給予優(yōu)質(zhì)蛋白和低磷飲食、大量飲水以減少草酸鹽結(jié)晶析出；補(bǔ)充維生素B6以加快乙醛酸旁路途徑代謝并減少向草酸轉(zhuǎn)化；輔以鈣劑以抑制腸道內(nèi)外源性草酸的攝入等保守治療方案，延緩移植腎功能惡化。需密切關(guān)注受者病情進(jìn)展，必要時(shí)恢復(fù)透析。

2.4 內(nèi)分泌代謝科

考慮受者為腎移植術(shù)后Ⅰ型PH復(fù)發(fā)，可能由于免疫抑制劑的附加作用，全身乙醛酸代謝異常和草酸鹽快速沉積的風(fēng)險(xiǎn)較高，病情進(jìn)展較快。應(yīng)盡可能控制血草酸鹽水平，并定期評(píng)估骨骼、關(guān)節(jié)、視網(wǎng)膜、心肌、皮膚、血管壁、骨髓等草酸鹽沉積好發(fā)部位，警惕全身多系統(tǒng)并發(fā)癥。

2.5 泌尿外科

該受者可能為腎移植術(shù)后Ⅰ型PH復(fù)發(fā)，現(xiàn)階段未發(fā)現(xiàn)尿路梗阻，暫不建議行外科治療。若后期因多發(fā)性結(jié)石導(dǎo)致尿路反復(fù)感染或移植腎輸尿管梗阻，可在感染控制后行內(nèi)鏡取石。

2.6 器官移植科

根據(jù)各科的意見，目前受者確診為腎移植術(shù)后Ⅰ型PH復(fù)發(fā)，感謝各科室對(duì)本病例的關(guān)注和輔助診斷過程中作出的指導(dǎo)和幫助。由于先前考慮為排斥反應(yīng)而給予免疫抑制劑加量，現(xiàn)恢復(fù)Tac+MMF+Pred三聯(lián)免疫抑制方案。移植腎功能仍處于可逆轉(zhuǎn)階段，擬先行保守治療以減少外源性草酸吸收、降低血草酸鹽水平和減少移植腎內(nèi)草酸鹽沉積，延緩移植腎功能惡化。在此期間積極防治感染，密切關(guān)注受者病情進(jìn)展，必要時(shí)恢復(fù)透析。

受者后期可能長(zhǎng)期帶低功能移植物生存，且免疫抑制劑的使用和尿路結(jié)石的存在會(huì)增加反復(fù)感染和其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)予以針對(duì)性預(yù)防，加強(qiáng)對(duì)受者的隨訪，增強(qiáng)對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)，盡可能延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間和改善受者的生存質(zhì)量。若考慮再次移植，應(yīng)行肝腎聯(lián)合移植。

草酸鹽沉積導(dǎo)致原腎失功的病程長(zhǎng)達(dá)十年或數(shù)十年，而移植腎可在數(shù)月內(nèi)失功。其原因可能為多因素相互疊加，如移植腎為單腎，其腎單位不足；免疫抑制劑在肝內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)代謝酶，導(dǎo)致草酸代謝受阻等，但尚未有明確定論。因此受者的免疫抑制劑可適當(dāng)減量，但不可停藥，避免產(chǎn)生供體特異性抗體，影響受者后續(xù)肝腎聯(lián)合移植。

3 治療經(jīng)過

受者確診為Ⅰ型PH后，免疫抑制方案重新調(diào)整為Tac+MMF+Pred；口服維生素B6和葡萄糖酸鈣；經(jīng)飲食調(diào)整，包括給予優(yōu)質(zhì)蛋白和低磷飲食、避免高鉀飲食以及大量飲水等方案治療1個(gè)月后，Scr維持在480～570 μmol/L，每日尿量2 000～2 500 mL，此時(shí)受者明確診斷為移植腎多發(fā)性結(jié)石和移植腎功能不全腎衰竭期（圖1C）。隨后，受者出現(xiàn)納差、腹瀉等癥狀，考慮體內(nèi)毒素積累，開始恢復(fù)每周1次血液透析治療。此后，受者出現(xiàn)全心衰竭癥狀并在影像學(xué)呈現(xiàn)尿毒癥心肌改變，調(diào)整血液透析頻次為每周3次，持續(xù)3周后病情改善，恢復(fù)每周1次。

受者移植術(shù)后20個(gè)月出現(xiàn)尿道口灼熱。移植腎超聲示移植腎多發(fā)性結(jié)石（圖1D）；血生化示Scr為418 μmol/L，二氧化碳總量（total carbon dioxide，TCO2）為14.8 mmol/L；尿常規(guī)示尿紅細(xì)胞為22.20/μL，尿白細(xì)胞（-）。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，診斷意見：（1）尿道口灼熱并非尿路感染，考慮為結(jié)石導(dǎo)致血尿，血尿排出時(shí)尿道口不適；（2）代謝性酸中毒，予碳酸氫鈉靜脈滴注及囑受者多飲水，糾正酸堿失衡并緩解尿道口灼熱癥狀。腎移植術(shù)后22個(gè)月，受者出現(xiàn)中度貧血和低蛋白血癥，分別予皮下注射促紅細(xì)胞生成素和靜脈滴注人血白蛋白注射液治療，必要時(shí)增加血液透析頻次。

腎移植術(shù)后36個(gè)月（圖1E），受者反復(fù)出現(xiàn)尿頻、尿急等泌尿道感染癥狀，中段尿培養(yǎng)提示大腸埃希菌感染，尿蛋白（++），尿白細(xì)胞（+++），經(jīng)哌拉西林鈉-他唑巴坦鈉治療后，尿細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，尿蛋白（-），尿白細(xì)胞（-）。腎移植術(shù)后53個(gè)月，超聲示移植腎多發(fā)性結(jié)石（圖1F），維持血液透析治療每周1次至投稿日，受者生存情況良好，未出現(xiàn)草酸鹽沉積相關(guān)的全身并發(fā)癥。

4 討 論

圖1 腎移植受者Scr水平和移植腎超聲圖像變化趨勢(shì)Figure 1 The variation trend of Scr levels and sonographic images of the transplant kidney in the renal transplant recipient

圖2 移植腎組織病理學(xué)表現(xiàn)（蘇木素-伊紅，×400）Figure 2 Histopathological findings of transplant kidney

PH與乙醛酸代謝異常相關(guān)，臨床上可分為3種類型，其中Ⅰ型最為常見[6]。Ⅰ型PH的發(fā)病機(jī)制主要為肝臟過氧化物酶體中AGXT基因突變導(dǎo)致患者肝臟AGT的缺乏，乙醛酸鹽向甘氨酸轉(zhuǎn)化受限而積蓄，從而引發(fā)后續(xù)癥狀，發(fā)病率約每年每12萬人1例，約占總PH的68.4%[4]；Ⅱ型PH是由于乙醛酸還原酶/羥基丙酮酸還原酶（glyoxalate reductase/hydroxy pyruvate reductase，GRHPR）基因突變，導(dǎo)致GRHPR缺乏，乙醛酸鹽向乙醇酸鹽轉(zhuǎn)化受限而積蓄[7]；Ⅲ型PH可能為肝細(xì)胞線粒體中4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶（4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase，HOGA）基因突變導(dǎo)致，臨床癥狀較輕[8]。過量的乙醛酸鹽在乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的作用下氧化為大量草酸鹽，原尿和尿液中過量的草酸鈣晶體在薄壁組織中沉著，直接損傷或誘發(fā)炎癥反應(yīng)間接損害腎小管，造成腎結(jié)石和腎鈣化，并最終進(jìn)展至ESRD[4,9]。

PH患者發(fā)病初期臨床表現(xiàn)差異性大，易發(fā)生漏診和誤診[10-11]。對(duì)于反復(fù)發(fā)作雙腎多發(fā)性結(jié)石或者復(fù)雜性尿路感染的年輕患者，應(yīng)考慮PH的可能。PH的診斷應(yīng)著重于結(jié)石成分和生理代謝情況的分析。24 h尿草酸鹽>5 mmol/1.73 m2和血草酸鹽>50 μmol/L可用于PH的初步診斷，若行取石手術(shù)則應(yīng)對(duì)結(jié)石進(jìn)行成分分析。超聲檢查是腎鈣化和腎結(jié)石首選的影像學(xué)檢查方法，前者主要顯示為皮質(zhì)彌漫性高回聲，并伴有使腎臟其余部分模糊的較大聲影；后者主要在彩色多普勒超聲下顯示快速交替的彩色信號(hào)[12]。當(dāng)超聲檢查結(jié)果不明時(shí)，CT檢查診斷PH具有更高的靈敏度，多表現(xiàn)為雙腎腎實(shí)質(zhì)密度增高、輪廓僵硬、皮髓質(zhì)分界不清和多發(fā)顯影性結(jié)石，晚期可見腎瘢痕[13]。腎穿刺活檢可見分布于皮質(zhì)區(qū)腎小管上皮細(xì)胞胞漿或管腔內(nèi)呈簇狀、放射狀或玫瑰花結(jié)樣排列的透明或淡黃色結(jié)晶[14]，可行肝活檢組織的AGT活性檢測(cè)及免疫反應(yīng)性的測(cè)定[15]。PH的確診有賴于分子遺傳學(xué)檢測(cè)有否相關(guān)基因的突變。

PH的基因測(cè)序輔助分型對(duì)后續(xù)治療方案的擬定起到?jīng)Q定性作用[16]。AGXT是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一與Ⅰ型PH直接相關(guān)的基因，目前已發(fā)現(xiàn)近200種不同的突變[17]。盡管大多數(shù)突變僅限于單個(gè)家族，但也有一些突變頻率較高，如突變的AGXT等位基因中p.Gly170Arg占30%[18]。本病例所出現(xiàn)的c.679_680+2delAAGT外顯子突變?cè)谥袊巳褐休^常見[19]。患者的一級(jí)親屬也應(yīng)同時(shí)進(jìn)行PH篩查，早期診斷和干預(yù)對(duì)改善疾病的預(yù)后有重要意義。

PH患者應(yīng)在慢性腎病3b期或全身草酸鹽沉積癥狀出現(xiàn)前接受移植手術(shù)，且移植前應(yīng)接受包括基因檢測(cè)在內(nèi)的全面評(píng)估。Ⅱ型PH患者僅需接受單純腎移植手術(shù)，但由于肝臟是AGT介導(dǎo)乙醛酸降解的唯一器官，Ⅰ型PH患者需接受肝腎聯(lián)合移植手術(shù)[20]。與本病例相似，接受單純腎移植的Ⅰ型PH患者多表現(xiàn)為臨床預(yù)后不良，移植術(shù)后3年內(nèi)約44%的受者發(fā)生移植物失功，其發(fā)生率高于肝腎聯(lián)合移植受者（5%）[21]。Ⅰ型PH型患者應(yīng)在圍移植期維持飲水>3 L/d、維生素B6補(bǔ)充攝入20～40 mg/d、口服鈣劑600～1 200 mg/d、枸櫞酸鉀100～150 mg/（kg·d）的內(nèi)科治療方案，以加速外周組織草酸鹽沉積的清除，并避免PH復(fù)發(fā)。

腎移植術(shù)后Ⅰ型PH復(fù)發(fā)應(yīng)嚴(yán)格把握外科手術(shù)指征，除非存在尿路梗阻、反復(fù)感染或多發(fā)性尿石癥，不建議對(duì)未合并尿路結(jié)石的Ⅰ型PH患者進(jìn)行任何外科手術(shù)干預(yù)[22]。當(dāng)手術(shù)不可避免時(shí)，首選內(nèi)鏡取石。當(dāng)移植腎功能發(fā)生不可逆損傷并恢復(fù)規(guī)律血液透析后，應(yīng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)好發(fā)于軟骨、心肌、視網(wǎng)膜、骨髓、淋巴結(jié)、脾臟等腎外組織的草酸鹽沉積[23]。免疫抑制劑的使用和尿路結(jié)石會(huì)大大增加感染和并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)增強(qiáng)隨訪、密切觀察，避免嚴(yán)重的全身并發(fā)癥。

綜上所述，腎移植術(shù)后Ⅰ型PH復(fù)發(fā)較為罕見。本病例術(shù)前未確診PH，也說明由于PH罕見，存在延遲診斷和漏診的情況，提示對(duì)復(fù)發(fā)性腎結(jié)石和反復(fù)尿路感染的患者，應(yīng)考慮到PH的可能性，術(shù)前應(yīng)行分子遺傳學(xué)篩查。此類患者腎移植術(shù)后并發(fā)癥多樣、個(gè)體差異性大、預(yù)后較差，通過MDT討論可盡量避免漏診、誤診，制定最佳治療方案，從而延緩病情進(jìn)展，提高患者長(zhǎng)期生存率。