99mTc-HYNIC-TOC人體內(nèi)照射劑量研究

盧麟俊，許曉平，徐俊彥，張建崗，章英劍,4，宋少莉,4，張建平,5

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)影像研究中心，上海 200032；3.上海分子影像探針工程技術(shù)研究中心，上海 200032；4.上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 201321；5.復(fù)旦大學(xué)核物理與離子束應(yīng)用教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200433

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類相對(duì)罕見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查均顯示其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)［1］。傳統(tǒng)影像學(xué)檢查在評(píng)估神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中特異度較差，病灶檢出率較低［2-3］。而且由于相當(dāng)一部分分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長(zhǎng)緩慢，導(dǎo)致葡萄糖代謝率偏低，故常規(guī)的18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）對(duì)分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷靈敏度和特異度都較差，無(wú)法準(zhǔn)確檢出分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病灶［4-5］。生長(zhǎng)抑素受體顯像的發(fā)展改善了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的影像診斷效能。111In標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物DTPA-奧曲肽早在20世紀(jì)90年代已獲美國(guó)食品藥品管理局（Food And Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像［6］。但111In所需加速器生產(chǎn)費(fèi)用昂貴，顯像時(shí)間為注射后24～48 h，且射線能量較高導(dǎo)致對(duì)受檢者的輻射劑量較大，因此限制了其臨床應(yīng)用，99mTc標(biāo)記的經(jīng)肼基煙酰胺修飾的奧曲肽（99mTc-Hydrazinonicotinyl-Tyr3-Octreotide，99mTc-HYNIC-TOC）顯像相比于111In-DTPA-奧曲肽，具有更高的靶本比、病灶探測(cè)率及診斷準(zhǔn)確性，已得到臨床廣泛認(rèn)可［7］。

近年來(lái)，利用核素進(jìn)行檢查和治療越來(lái)越受到臨床的重視，準(zhǔn)確便捷地計(jì)算內(nèi)照射劑量是放射性新藥評(píng)價(jià)安全性的必要工作，正確計(jì)算顯像劑的內(nèi)照射劑量對(duì)放射性藥物的評(píng)價(jià)有重要意義。本文參照ICRP103出版物提供的組織權(quán)重因子，使用醫(yī)用內(nèi)照射劑量學(xué)（Medical Internal Radiation Dose，MIRD）方法，基于99mTc-HYNICTOC在人體內(nèi)的分布，利用內(nèi)照射計(jì)算軟件OLINDA/EXM及GE Dosimetry Toolkit計(jì)算其在5例沒(méi)有明顯異常濃聚灶的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者體內(nèi)各器官的吸收劑量、全身吸收劑量及全身有效劑量，為臨床安全使用99mTc-HYNIC-TOC提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取2018年5—6月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行99mTc-HYNIC-TOC顯像的5例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。其中女性3例，男性2例；年齡21～60歲（中位年齡44歲±17歲）。

1.2 藥物制備及數(shù)據(jù)采集

99mTc-HYNIC-TOC由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科根據(jù)先前研究［8］自行制備，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)為試劑盒，標(biāo)記物放射化學(xué)純度經(jīng)紙層析法和放射薄層層析法檢測(cè)大于95%。顯像儀器為美國(guó)GE公司的Discovery NM/CT 670單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）/CT，配備低能高分辨平行孔準(zhǔn)直器。影像數(shù)據(jù)前期處理使用美國(guó)GE公司Dosimetry Toolkit軟件（Xeleris 3.0423），有多篇文獻(xiàn)［9-11］使用該方法計(jì)算了放射性藥物在人體內(nèi)照射劑量。內(nèi)照射劑量估算軟件為OLINDA/EXM 1.1，購(gòu)自美國(guó)范德堡大學(xué)。受試者靜脈注射370 MBq（10mCi）99mTc-HYNIC-TOC，注射前囑其排盡尿液，注射后分別于0.5、1.0、2.0、4.0和8.0 h行全身平面前后位顯像；其中2.0 h時(shí)間點(diǎn)平面顯像后即刻行SPECT采集，采集范圍從患者頸部至恥骨聯(lián)合，先常規(guī)低劑量CT采集，后SPECT采集。制作1 mL濃度為37 MBq/mL的99mTc-HYNIC-TOC點(diǎn)源1枚，采集圖像時(shí)置于患者頭頂正上方10 cm處作為參照源。上機(jī)檢查前去除患者身上金屬物件，檢查時(shí)取仰臥位、上肢自然下垂、貼近軀干、全身放松及平穩(wěn)呼吸。配置低能高分辨平行孔準(zhǔn)直器采集數(shù)據(jù)；采集能峰140 keV，窗寬20%；全身平面顯像采集矩陣256×1024，采集速率15 cm/min，全身斷層采集矩陣128×128，探頭旋轉(zhuǎn)360°，30 s/幀，共60幀。

1.3 數(shù)據(jù)分析

在SPECT/CT的融合圖像中，利用美國(guó)GE公司Dosimetry Toolkit軟件，勾畫(huà)心、肺、肝臟、脾臟、腎臟及全身感興趣區(qū)（region of interest，ROI），作為源器官。將分別勾畫(huà)好的源器官ROI投射到經(jīng)先前配準(zhǔn)后的各時(shí)相全身平面圖像上（圖1），生成各源器官的時(shí)間-活度圖。隨后將數(shù)據(jù)輸入OLINDA/EXM 1.1軟件中對(duì)其進(jìn)行擬合并對(duì)擬合后的曲線積分，從而獲得各器官的滯留時(shí)間。將各器官的滯留時(shí)間、使用的核素及使用的人體體模，輸入至OLINDA/EXM1.1軟件中，最終計(jì)算出全身各器官的吸收劑量和全身有效劑量?；疃扰c計(jì)數(shù)的換算通過(guò)參照源進(jìn)行。

圖1 1例注射99mTc-HYNIC-TOC后0.5～8.0 h女性患者全身影像及器官分割圖Fig.1 Whole-body images and segmented source organs of a female subject from 0.5 h to 8.0 h after 99mTc-HYNIC-TOC administration(370 MBq)

2 結(jié)果

2.1 99mTc-HYNIC-TOC在體內(nèi)的生物分布

99mTc-HYNIC-TOC在受試者各源器官及全身不同時(shí)間點(diǎn)分布見(jiàn)圖2。99mTc-HYNIC-TOC在全身各器官放射性分布對(duì)于女性從高到低分別為肝臟、肺、脾臟、腎臟和心臟，對(duì)于男性從高到低分別為肺、肝臟、脾臟、腎臟和心臟。

2.2 99mTc-HYNIC-TOC在人體各源器官內(nèi)的放射性滯留時(shí)間

99mTc-HY NIC-TOC在人體各源器官內(nèi)的放射性滯留時(shí)間見(jiàn)表1。99mTc-HYNIC-TOC在肝臟和肺的滯留時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)于男性分別為（5.28E-01±3.51E-01）和（5.85E-01±7.71E-02）h，對(duì)于女性分別為（6.00 E-01±1.73E-01）和（3.55 E-01±1.06 E-01）h。在脾臟、腎臟和心臟的滯留時(shí)間較短，對(duì)于男性分別為（4.98E-01±1.68E-01）、（2.79E-01±3.61E-02）和（1.07E-01±1.28E-02）h，對(duì)于女性分別為（2.48E-01±1.13E-02）、（2.86E-01±9.26E-02）和（1.04E-01±5.79E-02）h。

圖2 人體各源器官及全身時(shí)間-ID%曲線Fig.2 Mean percentage of injected dose (ID%) as a percentage of injected dose for source organs and the total body

表1 99mTc-HYNIC-TOC在人體各源器官內(nèi)的滯留時(shí)間Tab.1 Residence time of 99mTc-HYNIC-TOC for source organs and remainder of the body

2.3 99mTc-HYNIC-TOC在人體各器官的單位活度吸收劑量和全身單位活度有效劑量

根據(jù)各源器官放射性滯留時(shí)間，利用OLINDA/EXM 1.1軟件計(jì)算成年人體體模各器官單位活度吸收劑量及全身單位活度有效劑量，結(jié)果見(jiàn)表2。脾臟、膀胱和腎臟的單位活度吸收劑量較高，男性分別為0.042、0.019和0.016 mGy/MBq，女性分別為0.026、0.027和0.017 mGy/MBq。大腦、皮膚和甲狀腺的單位活度吸收劑量較低，男性分別為0.0003、0.0005和0.0005 mGy/MBq，女性分別為0.0003、0.0005和0.0006 mGy/MBq。對(duì)放射性敏感的器官如骨原細(xì)胞、胸腺和紅骨髓的單位活度吸收劑量均較低，范圍為0.0012～0.0022 mGy/MBq。全身平均單位活度吸收劑量男性為0.0017 mGy/MBq，女性為0.0016 mGy/MBq。全身單位活度有效劑量男性為0.00458 mSv/MBq，女性為0.00455 mSv/MBq。

表2 99mTc-HYNIC-TOC在人體單位活度吸收劑量和單位活度有效劑量Tab.2 Subjects absorbed dose coefficients and effective dose coefficient of 99mTc-HYNIC-TOC

3 討 論

近年來(lái)，因生長(zhǎng)抑素受體與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的高度親和，已被多個(gè)國(guó)際指南列為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像的“金標(biāo)準(zhǔn)”。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科擁有多年的99mTc-HYNIC-TOC臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，表明其在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期及隨訪中有重要價(jià)值［12-13］。本文通過(guò)99mTc-HYNIC-TOC在人體內(nèi)的生物分布獲得了其在體內(nèi)各器官的滯留時(shí)間，并通過(guò)OLINDA/EXM 1.1軟件計(jì)算出其在人體各器官的吸收劑量，從而獲得了全身有效劑量，此方法相對(duì)簡(jiǎn)單且被廣泛使用。

99mTc-HYNIC-TOC在人體內(nèi)分布數(shù)據(jù)顯示其清除迅速，主要通過(guò)肝膽消化系統(tǒng)排泄，輔助以泌尿系統(tǒng)排泄。肺組織的放射性攝取偏高可能與該器官本身生長(zhǎng)抑素受體偏高有關(guān)［12］，其他文獻(xiàn)也有類似結(jié)果［6，14-15］。本研究利用美國(guó)GE公司Dosimetry Toolkit軟件分析了99mTc-HYNIC-TOC在人體內(nèi)的生物分布并得到體內(nèi)各器官的滯留時(shí)間，并利用OLINDA/EXM 1.1軟件得到了其在人體各器官的吸收劑量和有效劑量。此方法相對(duì)簡(jiǎn)單，與通過(guò)放射性藥物在動(dòng)物體內(nèi)的分布間接計(jì)算其在人體內(nèi)的劑量分布相比更加直接準(zhǔn)確。但在計(jì)算過(guò)程中仍然提出了一些假設(shè)，本研究使用的MIRD方法是基于放射性分布可瞬間均勻分布于各器官，且沒(méi)有被直接測(cè)量器官的放射性活度均歸于剩余組織。此外，因該藥物生物半衰期較短且在8.0 h時(shí)間點(diǎn)其全身分布已經(jīng)較少，故只采集到注射藥物后的8.0 h時(shí)間點(diǎn)。

當(dāng)前，計(jì)算單光子藥物內(nèi)照射劑量常用的方法有兩種，一種是通過(guò)在不同時(shí)間點(diǎn)采集受試者的全身SPECT影像，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)全身SPECT影像需采集3～4個(gè)床位，眾所周知，每個(gè)床位SPECT成像時(shí)間非常長(zhǎng)，這樣在注射藥物后即刻采集的全身SPECT圖像會(huì)因床位之間采集時(shí)間差而造成床位之間藥物體內(nèi)代謝不同時(shí)的問(wèn)題。另一個(gè)方法是，各時(shí)間點(diǎn)只采集平面圖像，這種方法將三維人體人為壓縮成二維，所帶來(lái)的計(jì)算誤差較大。本研究利用美國(guó)GE公司開(kāi)發(fā)的全新計(jì)算模式解決了上述問(wèn)題，其采用平面成像結(jié)合SPECT成像的方法，在采集時(shí)間和代謝同時(shí)性方面都有很大的提升。Dosimetry Toolkit軟件支持3種不同的場(chǎng)景，包括多個(gè)全身SPECT/CT場(chǎng)景、多個(gè)全身平面場(chǎng)景及混合有平面和SPECT/CT的混合場(chǎng)景。為了避免多次全身SPECT成像時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的問(wèn)題，本研究選擇了混合成像方案。傳統(tǒng)上，對(duì)于器官分割，很難利用2D平面圖像手動(dòng)分割器官，特別是對(duì)于示蹤劑吸收較低的區(qū)域，無(wú)法確定器官的邊界。與傳統(tǒng)技術(shù)不同，Dosimetry Toolkit軟件提供了一種計(jì)算機(jī)輔助半自動(dòng)方法，即首先在3D SPECT/CT圖像上勾畫(huà)ROI，后通過(guò)軟件配置定位，自動(dòng)將3D-ROI投影到平面影像上，為獲取2D平面影像ROI勾畫(huà)提供了一種更加一致和便捷的方法。

本研究估算的99mTc-HYNIC-TOC所致全身單位活度有效劑量，對(duì)男性為0.00458 mSv/MBq，對(duì)女性為0.00455 mSv/MBq，如按1次顯像所需的劑量370 MBq來(lái)計(jì)算，所得的全身有效劑量男女性分別為1.695和1.684 mSv，低于標(biāo)準(zhǔn)閾值（5 mSv）。本研究獲得的99mTc-HYNIC-TOC致全身單位活度有效劑量與我們先前通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)分布推算出的人體單位活度有效劑量［8］（0.00459 mSv/MBq）高度相近。與另一直接研究該藥物致人體內(nèi)照射劑量的報(bào)道［16］相比，單位活度有效劑量的值也高度相似（該報(bào)道結(jié)果為：0.006 mSv/MBq），但明顯低于111In-DTPATOC［17］（0.08 mSv/MBq）。同時(shí)，其體內(nèi)的單位活度有效劑量也遠(yuǎn)低于68Ga標(biāo)記的TOC靶向示蹤劑，包括68Ga-DOTATATE［18］的0.0257 mSv/MBq、68Ga-DOTATOC［19］的0.023 mSv/MBq和68Ga-DOTANOC［20］的0.0167 mSv/MBq。這可能是因?yàn)?8Ga發(fā)射雙光子，其能量高于99mTc單光子能量。以上結(jié)果均證實(shí)本文使用的估算人體內(nèi)照射劑量方法是可行的，可為放射性藥物的安全性評(píng)估和加快臨床轉(zhuǎn)化提供新的可行方案。從本研究計(jì)算得知，99mTc-HYNIC-TOC在全身各器官的吸收劑量及有效劑量因男女性別不同略有差異，這種差別可能是因?yàn)樵撍幬镌谀信愿髌鞴贉魰r(shí)間不同所導(dǎo)致。

本研究的主要局限性在于樣本量小，但是有效劑量的標(biāo)準(zhǔn)偏差較小表明本研究分析的重復(fù)性尚可。另一個(gè)限制是在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)對(duì)每個(gè)患者采集了多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，因此很難保證一致的掃描位置，這很可能會(huì)由于微小的器官移位導(dǎo)致計(jì)算不準(zhǔn)確。另外，基于劑量估算過(guò)程提出的假設(shè)也有局限性。首先，根據(jù)MIRD建立的方法，放射活性應(yīng)在給藥后立即均勻地分布在全身。其次，任何無(wú)法測(cè)量的放射性都被分配給體內(nèi)的其他器官。

綜上所述，99mTc-HYNIC-TOC 主要通過(guò)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行排泄，輔助以泌尿系統(tǒng)排泄。我們的劑量學(xué)研究還表明，在常規(guī)臨床劑量（370 MBq）下，99mTc-HYNIC-TOC的有效劑量對(duì)男性為1.695 mSv，對(duì)女性為1.684 mSv，數(shù)值與其他TOC抑制劑的有效劑量類似，表明其可能是安全的SPECT神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的示蹤劑。