鋁中毒與減緩的研究進展

紀琦琪 韓領 夏曉洋 向霞

摘 要：對國內(nèi)外鋁中毒及減緩方面的研究進展進行綜述，為降低及控制鋁毒性的深入研究及產(chǎn)品開發(fā)提供科學依據(jù)。

關鍵詞：鋁;毒性;減緩;植物源性化合物

鋁（Al）因其良好的理化性質(zhì)被廣泛應用于食品、醫(yī)療、日化用品，以及工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等方面[1]。研究發(fā)現(xiàn)，與鋁長期接觸可以在體內(nèi)蓄積，嚴重會出現(xiàn)慢性中毒癥狀[2]。1989年世界衛(wèi)生組織（WHO）和聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FAO）將鋁正式作為有毒食品污染物加以管控，并將人體鋁的周攝入量標準定為7 mg/kg BW[2]，2011年又將限量值修改為不得超過2 mg/kg BW[3]，2012年歐盟委員會再次將鋁允許周攝入量降低到1 mg/kg BW[4]。本文綜述國內(nèi)外關于鋁中毒與減緩的研究進展。

1 人體鋁中毒途徑

膳食暴露為人體鋁中毒最常見的途徑[5]。按照2006年出臺的國標GB 5749—2006《生活應用水衛(wèi)生標準》進行評價，鋁的限量值≤0.2 mg/L為合格[2]。岑琴等[6]調(diào)查顯示，除茶葉外的其他純天然蔬菜、水果、糧食谷物及動物性食品中鋁含量較低，面點制品和油炸制品等經(jīng)過加工食品中普遍鋁含量較高，成為膳食性攝入鋁的主要途徑。同時鋁制炊具也被證實危害人體健康，也成為膳食攝入導致鋁中毒的重要因素之一[7]。

2 鋁中毒作用

人體接觸鋁后，鋁離子通過胃部進入腸道，在中性pH值下形成不溶的氫氧化鋁沉淀，大部分隨排泄糞便，小部分用于吸收[8]、散布并蓄積在各組織器官中，從而對人體各系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用。

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)影響

大腦是鋁中毒的主要靶器官，鋁穿透血腦屏障（BBB），進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）干擾大腦的意識與記憶功能[9]，導致人類和動物視覺運動協(xié)調(diào)失靈，認知能力、邏輯能力下降、記憶力下降，以及行動遲鈍等，重則誘發(fā)阿爾茨海默癥（AD）[10]、帕金森癥（PD）[11]、透析性腦?。―E）[12]等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，鋁導致大鼠腦內(nèi)海馬體樹突棘丟失引起認知功能障礙，抑制肌動蛋白磷酸化，切斷肌動蛋白張力絲，干擾Rac1/cofilin信號通路。王繼芬等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，染鋁組大鼠的海馬CA3區(qū)錐體細胞膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶陽性神經(jīng)元顯著減少且尼氏染色較淺，說明鋁中毒減少了乙酰膽堿的釋放，從而損害大鼠學習記憶功能。

2.2 免疫系統(tǒng)影響

鋁廣泛應用于疫苗等許多醫(yī)藥產(chǎn)品，鋁中毒可影響免疫能力[15]。富含淋巴細胞、巨噬細胞的脾臟是體液和細胞免疫的中心。Omran等[15]通過血液毒性和免疫毒性實驗發(fā)現(xiàn)，相較于對照組，鋁處理組雌鼠的脾臟重量顯著增加，免疫球蛋白IgG水平明顯升高，但紅細胞數(shù)和血紅蛋白濃度顯著降低。Hu等[16]采用40只5 w齡Wistar大鼠為研究模型，證實鋁能抑制脾臟中T淋巴細胞亞群以及T、B 淋巴細胞的增殖，且作用與鋁濃度呈負相關。Zhu等[17]喂食雄性Wistar大鼠含鋁飲用水120 d后發(fā)現(xiàn)，大鼠血清中的酸性非特異性活性酯酶（ANAE+）、白細胞介素2（IL-2）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平顯著降低，表明鋁抑制細胞免疫功能。

2.3 生殖系統(tǒng)影響

研究證實，鋁中毒會對睪丸激素水平，睪丸組織形態(tài)學和精子參數(shù)等生殖系統(tǒng)產(chǎn)生負面影響[18]。蘭貴斌等[19]臨床研究表明，染鋁組的精子活力和存活率明顯低于對照組，與早老素相關菱形蛋白（PARL）水平呈正相關;精子畸形率則顯著高于對照組且與PARL水平呈負相關。王楠等[20]研究表明，含鋁飲用水喂食大鼠120 d后，染鋁組血清中的雌激素、孕激素與對照組相比顯著降低，說明鋁可以抑制雌性生殖功能。

2.4 骨骼系統(tǒng)影響

骨骼是鋁中毒的主要靶器官之一，鋁在骨骼中積累會擾亂鈣、磷代謝，破壞骨骼微結(jié)構(gòu)，抑制骨基質(zhì)的合成，增加多發(fā)性骨折、骨質(zhì)疏松癥等骨骼疾病產(chǎn)生的風險[21-22]。鈣穩(wěn)態(tài)是成骨細胞（OB）功能和活性正常的必要條件[23]，而Ⅰ型膠原（CoLⅠ）、堿性磷酸酶（ALP）和非膠原蛋白骨鈣素（BGP）作為衡量成骨作用的金指標被廣泛應用于骨科臨床診斷[24]。Song等[25]研究三氯化鋁（AlCl3）對大鼠OB礦化過程的動態(tài)影響，結(jié)果顯示，隨著染鋁時間的延長，鈣磷代謝平衡被擾亂，骨特異性堿性磷酸酶（B-ALP）等礦化調(diào)節(jié)因子表達降低，表明AlCl3可抑制OB礦化。韓彥飛等[24]研究發(fā)現(xiàn)，鋁可引發(fā)大鼠OB內(nèi)的Ca2+濃度升高，擾亂鈣穩(wěn)態(tài)，同時降低大鼠OB中ALP 活性、減少BGP分泌量，下調(diào)CoLⅠ及 BGP mRNA表達，抑制大鼠OB的活性及功能。

3 鋁中毒減緩研究

植物源性化合物是一類從植物中提取且對人體健康產(chǎn)生作用的物質(zhì)，具有優(yōu)異的抗氧化性、安全性和可溯源性。在細胞和動物層面挖掘植物源性化合物在鋁中毒減緩方面的應用價值取得了一定進展。

3.1 細胞層面鋁中毒減緩

3.1.1 抗氧化應激途徑 人體正常代謝產(chǎn)生的自由基可以被自身存在的抗氧化系統(tǒng)消除，且自由基的產(chǎn)生與消除處于動態(tài)平衡的狀態(tài)。鋁致細胞中毒后會破壞該平衡，導致機體處于氧化應激狀態(tài)，而氧化應激是神經(jīng)系統(tǒng)疾病生理過程中的重要環(huán)節(jié)之一，與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機理有關[26]，也是挖掘鋁抑制劑的重要途徑。Wang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，圣約翰草中提取的貫葉金絲桃素（HF）能有效保護大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤細胞（PC12）以及人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞（SH-SY5Y）免受麥芽酚鋁（Al-malt）誘導的神經(jīng)毒性，實驗顯示，HF通過增強超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，抑制活性氧自由基（ROS）的形成，降低線粒體膜電位以及細胞色素C的釋放，抑制細胞凋亡。Cheng等[28]通過檢測綠原酸（CGA）對巨噬細胞（Raw264.7）氧化應激指標的影響，發(fā)現(xiàn)施用CGA（150 μg/mL）顯著降低了細胞因鋁中毒而增加的丙二醛（MDA）水平，且分別使SOD、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH）水平分別提高了68.9%、45.3%和39.7%，說明CGA能有效提高Raw264.7細胞的抗氧化活性以此減緩鋁毒性。

3.1.2 減輕免疫毒性及炎癥反應途徑 T淋巴細胞是體液和細胞免疫的主要參與者，可以分為CD4+、CD8+等不同亞群。CD4+/CD8+的比例可用來衡量機體的免疫狀態(tài)，比例降低表明存在免疫抑制狀態(tài)[29]。CD+8被稱為T抑制淋巴細胞，可以直接抑制T淋巴細胞的活性，從而阻礙細胞免疫[17]。Yu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在染鋁大鼠淋巴細胞中，褪黑激素（MT）上調(diào)CD4+/CD8+的比例同時下調(diào)CD+8表達，表明MT治療可減緩鋁致細胞免疫毒性。白細胞介素（IL）作為一種蛋白性調(diào)節(jié)因子，可調(diào)節(jié)機體免疫反應、增強免疫功能，以及在炎癥反應中起重要作用[31]。Mathiyazahan等[32]研究發(fā)現(xiàn)，余甘果（EoT）預處理顯著減弱了Al-malt誘導的SH-SY5Y細胞中炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β表達，減輕炎癥反應為SH-SY5Y細胞提供保護作用。Zhuang等[33]以體外培養(yǎng)的大鼠淋巴細胞作為研究對象，發(fā)現(xiàn)去鐵酮（DFP）可作為金屬螯合劑有效改善鋁致淋巴細胞分泌IL-2的能力。Cheng等[28]研究發(fā)現(xiàn)，使用CGA和AlCl3處理24 h的Raw264.7細胞內(nèi)一氧化氮（NO）的水平顯著低于單獨用AlCl3處理的細胞，而NO作為第二信使分子可調(diào)節(jié)細胞功能并參與人體炎癥反應，這表明CGA具有一定免疫作用，能修復AlCl3誘導的Raw264.7細胞損傷。

3.1.3 調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導通路 信號轉(zhuǎn)導通路是指將分子信號由細胞膜外傳入細胞內(nèi)發(fā)揮效應的一系列酶促反應路徑。目前研究認為，蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3（PKB/GSK-3β）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）[34]作為生命體重要的信號轉(zhuǎn)導途徑參與了鋁介導的神經(jīng)毒性。PKB也稱為Akt，是絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，它和GSK-3β在細胞過程中發(fā)揮關鍵作用[35]。Huang等[36]發(fā)現(xiàn)，HF可以調(diào)節(jié)Akt/GSK-3β信號轉(zhuǎn)導途徑，減弱Al-malt誘導的PC12細胞Aβ產(chǎn)生和Tau磷酸化，進而減緩神經(jīng)細胞鋁中毒。MAPK通路主要由細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶/應激活化蛋白激酶（JNK/SAPK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）3條MAPKs級聯(lián)反應信號轉(zhuǎn)導途徑組成[37]。Cheng等[28]使用CGA（37.5、75、150 μg/mL）分別使染鋁巨噬細胞p-JNK的表達分別降低了13.9%、23.2%、31.3%，顯著抑制Akt表達，表明CGA減緩鋁誘導的功能和生化變化可能與MAPK和Akt信號通路有關。

3.2 動物層面鋁中毒減緩

由于動物模型更接近人體環(huán)境，動物模型更能真實顯示植物源性化合物的鋁中毒減緩功能。高架十字迷宮（EPM）實驗是動物焦慮行為學研究中較為經(jīng)典的測試，也用來評估動物的空間認知和記憶能力[38]。該迷宮由兩兩相對的開放臂和閉合臂四臂交叉組成，交叉處用一正方形平臺相連且儀器距地面有一定高度。轉(zhuǎn)移潛伏期為動物從開放臂至四肢完全進入閉合臂所需的時間，為評價其認知記憶功能指標。Thenmozhi等[39]通過高架迷宮實驗發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AlCl3處理后雄性白化Wistar大鼠的轉(zhuǎn)移潛伏期顯著增加，橙皮苷治療后顯著減少鋁誘導的轉(zhuǎn)移潛伏期延長，表明橙皮苷可改善染鋁大鼠的認知能力。放射臂迷宮測試（RAM）是評估小鼠空間工作和參考記憶的常見行為測試[40]。Prema等[41]通過RAM證明，AlCl3給藥大鼠組在參考和工作記憶任務中比對照組花費更多的時間，而葫蘆巴籽（FSP）和AlCl3共同處理組的大鼠完成任務所需的時間明顯減少，顯著減輕了學習記憶障礙。由此可知，F(xiàn)SP可用作治療減緩鋁認知功能障礙相關疾?。ɡ鏏D）的治療劑。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，鋁毒性作用和鋁中毒減緩研究為鋁中毒的防治工作提供了一定理論基礎，但也存在一些問題：目前鋁中毒作用機制研究還不夠深入，需要進一步探討中毒分子機制以及關鍵靶點;鋁中毒減緩研究中，雖然一些化合物可作為金屬螯合劑將鋁排出體外，但卻有導致發(fā)育不良、骨質(zhì)增生、損害肺功能等副作用[9];鋁減緩機制方面探究還較局限。結(jié)合不同細胞凋亡相關信號通路解析鋁中毒及緩解鋁中毒的作用機制，將對防治鋁中毒提供更多思路，對未來挖掘有效的鋁中毒抑制劑以及產(chǎn)品開發(fā)具有深遠的意義和重要的指導作用。◇

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Research Advancement on Aluminum Toxicity and Attenuation

JI Qi-qi1，2，HAN Ling1，XIA Xiao-yang1，XIANG Xia1

（1Oil Crops Research Institute of the Chinese Academy of Agricultural Sciences/Oil Crops and Lipids Process Technology of the National & Local Joint Engineering Laboratory/Key Laboratory of Oilseeds Processing，Ministry of Agriculture and Rural Affairs/Hubei Key Laboratory of Lipid Chemistry and Nutrition，Wuhan 430062，China;2College of Life Sciences/Institute of Agro-bioengineering，Guizhou University/Key Laboratory of Plant Resource Conservation and Germplasm Innovation in Mountainous Region （Ministry of Education）/Collaborative Innovation Center for Mountain Ecology & Agro-Bioengineering，Guiyang 550025，China）

Abstract：The paper reviewed research advancement on aluminum toxicity and attenuation in order to provide scientific support for the in-depth study and product development in reducing and controlling aluminum toxicity.

Keywords：aluminum;toxicity;attenuation;plant-derived compound

基金項目：國家自然科學基金（項目編號：31972041、32101955）;湖北省重點科研項目（項目編號：2020BCA086）;湖北省自然科學基金一般面上項目（項目編號：2019CFB583）;中國農(nóng)業(yè)科學院科技創(chuàng)新工程（項目編號：CAAS-ASTIP-2016-OCRI）;現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術體系（項目編號：CARS-12）。

作者簡介：紀琦琪（1992— ），女，在讀碩士研究生，研究方向：油料脂質(zhì)功能與作用機制。

通信作者：向 霞（1985— ），女，博士，副研究員，研究方向：油料脂質(zhì)功能與作用機制。