蔡莉 王穎 楊海磊 李彥生

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院PET/CT 影像診斷科 300052

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）病因不清，但可以明確是多因素、多條病理途徑參與下的復(fù)雜神經(jīng)退行性腦疾病。其中，大腦神經(jīng)元細(xì)胞外β 淀粉樣蛋白（amyloid-β protein，Aβ）聚集形成的老年斑和神經(jīng)元突觸內(nèi)Tau 蛋白過(guò)磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）是AD 最為突出的病理學(xué)特征，因此成為AD 分子影像診斷的生物學(xué)標(biāo)志物和治療干預(yù)的有效靶點(diǎn)[1]。近年來(lái)，隨著以Aβ 為靶點(diǎn)的多種藥物不斷應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，以及多因素分析結(jié)果顯示Aβ沉積與認(rèn)知障礙無(wú)明顯相關(guān)性，越來(lái)越多的研究者將目光投向了Tau 蛋白[2]。有證據(jù)表明，磷酸化的Tau 蛋白與神經(jīng)元變性、死亡和記憶障礙密切相關(guān)，因此，以Tau 蛋白為靶點(diǎn)的PET 特異性分子探針極有可能成為有效探測(cè)AD 患者認(rèn)知功能下降和疾病進(jìn)展的標(biāo)志物，從而在AD 的早期診斷、療效監(jiān)測(cè)和發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)揮獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3]。7-（6-[18F]氟-吡啶-3-基）-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚（18F-AV1451，18F-T807 或18F-Flortaucipir）是目前研究最多、臨床應(yīng)用最廣的Tau 蛋白分子探針[4]。我們以18F-AV1451 為代表，對(duì)Tau 蛋白PET 腦顯像在AD 臨床研究中的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Tau 蛋白分子探針和18F-AV1451 PET

迄今為止，已有5 種類(lèi)型的Tau 蛋白分子探針被相繼研發(fā)并成功應(yīng)用于臨床（表1、圖1）。18F-AV1451 是第一代Tau 蛋白分子探針。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，18F-AV1451 對(duì)Tau 蛋白有很高的親和力、選擇性和特異性，同時(shí)具有合適的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性[5]。人體PET 顯像結(jié)果表明，18FAV1451 在人腦中具有較好的動(dòng)力學(xué)特征，穿透性佳且能被快速洗脫[6]。臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，通過(guò)18F-AV1451 檢測(cè)腦內(nèi)Tau 蛋白沉積能有效地區(qū)分認(rèn)知功能受損的患者與認(rèn)知正常的受試者，并能追蹤病情發(fā)展[7-8]。與其他Tau 蛋白相關(guān)神經(jīng)退行性病變，如進(jìn)行性核上性麻痹和皮質(zhì)基底節(jié)變性相比，該探針對(duì)AD 引起的NFTs 更具特異性[9-11]。

表1 各類(lèi)型Tau 蛋白分子探針及其特點(diǎn)Table 1 Characteristics of Tau protein PET molecular probes

圖1 幾種常用的Tau 蛋白分子探針的化學(xué)結(jié)構(gòu)式 圖中，18F-THK5317： （ S ） -6-[（ 3-[18F]氟-2-羥基 ） 丙氧基]-2- （ 4-甲氨基苯基 ） 喹啉；18F-THK5351： （ S ） -6-[（ 3-[18F]氟-2-羥基 ） 丙氧基]-2- （ 2-甲氨吡啶-5-基 ） 喹啉；18F-AV1451：7- （ 6-[18F]氟-吡啶-3-基 ） -5H-吡啶并[4,3-b]吲哚；11C-PBB3：{4-[3- （ 6-[11C]甲氨基 ） -吡啶基]-順丁二烯基}-6-羥基-苯并噻唑；18F-MK6240：6-[18F]氟-3- （ 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基 ） -異喹啉-5-胺；18F-RO6958948：2- （ 6-[18F]氟-吡啶-3-基 ） -9H-二吡啶并[2,3-b; 3′,4′-d]吡咯Fig. 1 Chemical structures of commonly used Tau protein PET molecular probes

2 18F-AV1451 PET 與AD Braak 病理分期

眾所周知，腦內(nèi)AD 特異性病理改變先于認(rèn)知損害出現(xiàn)，即在出現(xiàn)臨床癥狀之前存在至少長(zhǎng)達(dá)20 年的AD 臨床前期。在此期間，給予有效的干預(yù)會(huì)延緩甚至阻止癡呆癥狀的發(fā)生，因此需要一個(gè)可以監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的可靠臨床指標(biāo)。1991 年，兩位Braak[12]首次在83 例腦組織活檢樣本中明確了AD 病程中NFTs 在大腦區(qū)域中遵循一組有規(guī)律的路徑傳播，據(jù)此可將疾病分為6 個(gè)不同的階段（Ⅰ～Ⅵ期）。Ⅰ～Ⅱ期：NFTs 分布于經(jīng)內(nèi)嗅區(qū)和內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)，此時(shí)患者處于無(wú)癥狀期；Ⅲ～Ⅳ期：經(jīng)嗅區(qū)和內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)嚴(yán)重受累，病變累及海馬區(qū)，此時(shí)患者有輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）；Ⅴ～Ⅵ期：NFTs 明顯累及顳葉及其他新皮質(zhì)，患者則相繼出現(xiàn)不同程度的記憶障礙，即癡呆期。此后，Tau 蛋白PET 示蹤劑的研發(fā)使得NFTs 分布可視化，相應(yīng)PET 顯像研究進(jìn)展迅速。2013 年，Chien 等[6]首先對(duì)3 例正常對(duì)照者、1 例MCI 患者和2 例不同程度AD 患者進(jìn)行了18F-AV1451 PET 掃描，結(jié)果證實(shí)，該示蹤劑在腦內(nèi)的滯留模式與兩位Braak[12]的病理發(fā)現(xiàn)基本相符：正常對(duì)照者的簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）=30 分，示蹤劑在標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值（standardized uptake value ratio，SUVR）=1.16 的 顳 葉 內(nèi) 側(cè)、海 馬 區(qū)（SUVR=1.17）和顳葉外側(cè)（SUVR=1.14）等主要腦區(qū)無(wú)沉積；MCI 患者的MMSE=26 分，18F-AV1451在顳葉內(nèi)側(cè)（SUVR=1.26）、海馬區(qū)（SUVR=1.23）、顳葉外側(cè)（SUVR=1.38）及頂葉（SUVR=1.21）等腦區(qū)輕度滯留，符合Braak 病理分期中的Ⅲ～Ⅳ期；輕度AD 患者的MMSE=21 分，18F-AV1451 在顳葉內(nèi)側(cè)（SUVR=1.60）、海馬區(qū)（SUVR=1.60）及顳葉外側(cè)（SUVR=1.74）沉積較多，在額葉（SUVR=1.30）和頂葉（SUVR=1.34）有少量沉積，而在枕葉（SUVR=1.01）無(wú)顯著沉積；重度AD 患者的MMSE=7 分，18F-AV1451 分 布 于 外 顳 葉（SUVR=1.80）、頂 葉（SUVR=1.80）和額葉（SUVR=1.46），枕葉（SUVR=1.13）也有輕度的顯像劑攝取，符合Braak 病理分期中的Ⅴ～Ⅵ期，但內(nèi)顳葉（SUVR=1.47）和海馬區(qū)（SUVR=1.44）的顯像劑攝取下降。當(dāng)時(shí)研究者認(rèn)為，這可能是由于新皮質(zhì)的廣泛受累阻礙了內(nèi)側(cè)顳葉和海馬區(qū)對(duì)18F-AV1451 的攝取，但目前分析該病例很可能是一例非典型AD 患者。

2016 年，Schwarz 等[13]通 過(guò)18F-AV1451 PET顯像在一項(xiàng)173 例多樣本人體試驗(yàn)中證實(shí)了Braak分期法，受試者包括42 例認(rèn)知正常者（MMSE≥29 分）、87 例臨床診斷MCI 患者（MMSE≥24 分）和44 例AD 患者（MMSE≥10 分）。其中，有149 例（86%）受試者18F-AV1451 的沉積模式與Braak 分期相對(duì)應(yīng)，即隨著病情加重，示蹤劑沉積從無(wú)到有，路徑為從內(nèi)嗅區(qū)皮層至整個(gè)內(nèi)側(cè)顳葉，隨后逐漸向外側(cè)顳葉、大腦后側(cè)延伸至視覺(jué)皮質(zhì)和整個(gè)新皮層。但是該研究結(jié)果也顯示，有16 例AD 患者Braak 分期較低，這提示18F-AV1451 PET 的靈敏度較低。然而，同年Lowe等[9]的一項(xiàng)放射自顯影聯(lián)合免疫組化技術(shù)研究結(jié)果顯示，18F-AV1451更傾向于與細(xì)胞內(nèi)成熟的NFTs 結(jié)合，而在MCI 或早期AD 的細(xì)胞內(nèi)更多的是非成熟NFTs 或細(xì)胞外游離NFTs，因此可能會(huì)造成與18F-AV1451的結(jié)合力降低。而非典型AD，即使在Braak Ⅵ期，海馬體中也只有很少的18F-AV1451 滯留，但在枕顳葉和顳下回皮層中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的18F-AV1451 滯留，與免疫陽(yáng)性的成熟NFTs 定位一致。由此可見(jiàn)，18F-AV1451 在AD中結(jié)合的變化確實(shí)是由Tau 蛋白沉積的部位和形式的變化所致，但18F-AV1451 PET 并不能完全反映Braak 病理分期中早期Tau 蛋白的進(jìn)展。

另有研究結(jié)果表明，Tau 蛋白也可廣泛沉積在認(rèn)知正常者的大腦中。來(lái)自梅奧醫(yī)學(xué)中心的一項(xiàng)迄今為止樣本最大的、對(duì)601 例認(rèn)知正常者進(jìn)行的18F-AV1451 PET 研究發(fā)現(xiàn)，Tau 蛋白廣泛沉積在無(wú)認(rèn)知障礙的正常老年人的新皮層區(qū)域，包括眶額上回、眶額中回、顳下回、內(nèi)嗅區(qū)皮層、海馬旁回、顳上回、島葉、頂下小葉、角回、枕下回和楔前葉等，尤其是杏仁核區(qū)（40%）[14]。研究者對(duì)與Braak分期相關(guān)的10 個(gè)區(qū)域進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Tau 蛋白沉積率由高至低的部位依次為杏仁核（Braak Ⅲ期）、內(nèi)側(cè)顳極（Braak Ⅲ～Ⅳ期）、顳下回（Braak Ⅳ期）、海馬（Braak Ⅲ期）、內(nèi)嗅皮層（Braak Ⅰ～Ⅱ期）、內(nèi)側(cè)顳葉（Braak Ⅳ期）、眶額上回（Braak Ⅴ期）、直回（Braak 分期未確定）、枕下回（Braak Ⅴ期）和梭回（Braak Ⅲ～Ⅳ期）。在認(rèn)知正常組中，Tau 蛋白可以局灶性或彌漫性沉積，同時(shí)與年輕認(rèn)知正常者（30～49 歲）相比，老年認(rèn)知正常者（≥50 歲）在顳葉內(nèi)外側(cè)結(jié)構(gòu)及基底節(jié)區(qū)Tau 蛋白的沉積更多，但認(rèn)知正常者大腦Tau 蛋白沉積率明顯低于遺忘性MCI 患者和AD 患者，特別是在顳葉、頂葉、后扣帶和額葉[15]。然而，另有研究結(jié)果顯示，顳葉內(nèi)側(cè)，特別是內(nèi)嗅區(qū)皮層18F-AV1451的沉積與認(rèn)知正常者的情景記憶損傷和主觀認(rèn)知下降存在相關(guān)性[16-17]。因此，認(rèn)知正常者的顳葉內(nèi)側(cè)中早期Tau 蛋白的沉積也許并非是一個(gè)良性事件，有可能預(yù)示著向AD 的發(fā)展，這還需要大樣本的縱向深入研究。

3 18F-AV1451 PET 與Aβ、年齡及認(rèn)知的關(guān)系

越來(lái)越多的研究結(jié)果顯示，雖然AD 患者腦中同時(shí)存在Aβ 蛋白和Tau 蛋白，但是與認(rèn)知功能障礙關(guān)系更加密切的是Tau 蛋白的沉積，兩種病理性蛋白的分布與認(rèn)知及神經(jīng)變性的關(guān)系十分復(fù)雜[18]。在疾病早期，Aβ 的沉積速率和Tau 蛋白的傳播存在一個(gè)相互作用機(jī)制。Roberson 等[19]將Tau 基因敲除的小鼠和淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)基因的小鼠雜交后發(fā)現(xiàn)，降低Tau 蛋白水平可以保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞抵抗過(guò)量Aβ 產(chǎn)生的細(xì)胞毒性，這提示AD 的病理機(jī)制中Aβ 神經(jīng)元毒性可能需要Tau 蛋白來(lái)介導(dǎo)，兩者的協(xié)同作用增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞的毒性作用。此外，AD患者出現(xiàn)癥狀的年齡也會(huì)明顯影響18F-AV1451 的攝取模式。散發(fā)型早發(fā)性AD 患者表現(xiàn)出明顯更多的顳頂葉和額葉示蹤劑沉積，而晚發(fā)性AD 患者的示蹤劑沉積則局限于顳葉。為了明確深入地了解Aβ 蛋白、Tau 蛋白與認(rèn)知變化的關(guān)系，Tosun等[20]對(duì)42 例正常老年人和40 例AD-MCI 患者行18F-AV1451 PET 和18F-Florbetapir PET，并進(jìn)行2 年的追蹤檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：（1）18F-AV1451 的結(jié)合力（SUVR）與受檢者的教育年限、性別及載脂蛋白E（ApoE）基因型無(wú)關(guān)，但是與Aβ 和年齡存在變化的相關(guān)性，在基底節(jié)、顳葉、內(nèi)側(cè)眶額回、海馬及杏仁核，18F-AV1451 的SUVR 與年齡呈正相關(guān)（r=0.16，P=0.004）；在內(nèi)側(cè)額葉，18F-AV1451 的SUVR 與年齡呈負(fù)相關(guān)。（2）在顳頂聯(lián)合區(qū)和楔前葉，Aβ 的聚集變化與18F-AV1451 的沉積明顯相關(guān)，特別是在顳下回和頂下小葉區(qū)域。（3）Aβ 年度變化不能獨(dú)立解釋任何認(rèn)知或臨床癥狀的變化，但在Aβ 陰性（Aβ?）組內(nèi)，18F-AV1451 的沉積模式能夠解釋48%的MMSE 變化（P<10?4）和23%的復(fù)合記憶分?jǐn)?shù)變化（P=0.02）；在Aβ 陽(yáng)性（Aβ+）組內(nèi)，18F-AV1451 的沉積模式能夠解釋32%的復(fù)合記憶分?jǐn)?shù)變化（P=0.002）。Pontecorvo 等[21]也發(fā)現(xiàn)，18F-AV1451 分布的范圍和程度在Aβ+的受試者中有很大的差異。雖然新皮層Tau 蛋白的滯留始終與Aβ+一致，但不是所有的Aβ+受試者18F-AV1451 的SUVR 都增高，而且Aβ+組內(nèi)18F-AV1451 結(jié)合增加也與認(rèn)知損傷相關(guān)。這些結(jié)果印證了是Tau 蛋白纏結(jié)，而不是Aβ 聚集率與認(rèn)知和臨床癥狀相關(guān)，同時(shí)增加的Aβ 聚集率和Tau 蛋白沉積并非局灶性關(guān)聯(lián)，這提示Aβ 沉積對(duì)AD 的病理性發(fā)展可能是一種遠(yuǎn)隔效應(yīng)。

另一項(xiàng)對(duì)50～85 歲早期AD 患者（MMSE>20分）進(jìn)行Aβ（18F-AV45）和Tau（18F-AV1451）PET聯(lián)合顯像的多中心研究結(jié)果顯示，年齡與Tau 蛋白沉積在內(nèi)嗅皮層、丘腦、海馬、海馬旁回、枕葉、頂葉和額葉等多個(gè)腦區(qū)呈顯著負(fù)相關(guān)：年輕的輕度AD 患者Tau 蛋白沉積相對(duì)多，而老年輕度AD患者雖然皮層中Tau 蛋白沉積較少，但6 個(gè)月內(nèi)認(rèn)知惡化速度較年輕AD 患者更快。因此，研究者認(rèn)為年輕患者患病可能始于Tau 蛋白病理性沉積，之后的病情進(jìn)展則依賴(lài)于多種病理學(xué)機(jī)制[22]。但是，Iaccarino 等[23]對(duì)30 例Aβ+的中度AD 患者行18F-AV1451、11C-匹茲堡化合物B（11C-Pittsburg compound B，11C-PIB ）PET 和MRI 對(duì)照顯像發(fā)現(xiàn)，18F-AV1451 的攝取水平與大腦灰質(zhì)峰值在枕葉內(nèi)側(cè)回和枕下回在體素水平上呈負(fù)相關(guān)，而11C-PIB的攝取水平與減少的灰質(zhì)體積無(wú)相關(guān)性，這說(shuō)明在中度AD 中，同樣是Tau 蛋白的進(jìn)展導(dǎo)致了局部神經(jīng)退行性病變。

對(duì)以遺忘為核心癥狀的典型AD 的大量研究結(jié)果證實(shí)，認(rèn)知損傷的進(jìn)展與來(lái)自?xún)?nèi)側(cè)顳葉（內(nèi)嗅皮層、海馬旁回和海馬結(jié)構(gòu)）的Tau 蛋白的病理性擴(kuò)展一致，并導(dǎo)致早期情景性記憶障礙進(jìn)展，伴隨失語(yǔ)、失用和失認(rèn)。除此之外，還有一些患者被尸檢證實(shí)為非典型AD，如邏輯變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)（logopenic variant of primary progressive aphasia，LvPPA）、后部皮層萎縮（posterior cortical atrophy，PCA）和額葉變異型AD[24]。目前認(rèn)為，病理性Tau 蛋白沉積部位的不同可能會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀的不同[25]。為了印證該論點(diǎn)，Ossenkoppele 等[26]對(duì)5 例典型AD 患者以及12 例非典型AD 患者（包括7 例PCA 和5 例LvPPA 患者）分別行18F-AV1451 PET 和11C-PIB PET，結(jié)果證實(shí)，18F-AV1451 PET顯示出與臨床表型一致的局部沉積：在典型遺忘型AD 中，18F-AV1451 明顯沉積在內(nèi)側(cè)顳葉和外側(cè)顳頂葉；PCA 的沉積在后部區(qū)域；LvPPA 的沉積在左側(cè)腦半球的語(yǔ)言中樞，1 例表型為執(zhí)行功能、視空間和語(yǔ)言功能障礙但情景記憶保留的患者，Tau 蛋白彌漫分布于除內(nèi)側(cè)顳葉外的大腦皮層。而11C-PIB 則全腦彌漫沉積，典型AD 和非典型AD 間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這充分證明了Tau 蛋白的病理性沉積與神經(jīng)退化的模式及AD 的臨床表型密切相關(guān)。Xia 等[27]的研究也得出了類(lèi)似結(jié)論。

在18F-AV1451 PET 的橫向研究結(jié)果顯示Tau蛋白沉積反映疾病嚴(yán)重程度和臨床表型變化的基礎(chǔ)上，Cho 等[28]對(duì)AD 患者腦皮質(zhì)Tau 蛋白沉積的長(zhǎng)程變化及其與認(rèn)知功能減退的關(guān)系進(jìn)行了縱向研究。該研究納入了31 例MCI 患者和24 例AD患者，每例均完成Tau 和Aβ 的基線PET 掃描（18F-AV1451 PET 和18F-Florbetaben PET）、MRI 和神經(jīng)生理測(cè)驗(yàn)，對(duì)所有受試者在2 年后進(jìn)行了相同的評(píng)估。結(jié)果顯示，MCI 組和AD 組在2 年間整體大腦皮質(zhì)18F-Florbetaben 的SUVR 無(wú)明顯變化，而18F-AV1451 的SUVR 分別增加了0.06（2.9%）和0.19（8.0%）。MCI 與增加的中下顳葉皮質(zhì)中Tau蛋白優(yōu)勢(shì)聚集有關(guān)，而AD 顯示外側(cè)顳葉皮質(zhì)中Tau 蛋白聚集增多。MCI 組中向AD 進(jìn)展的、整體認(rèn)知功能惡化的患者存在廣泛皮質(zhì)區(qū)的進(jìn)展性Tau 蛋白聚集，而認(rèn)知功能未惡化者外側(cè)顳葉皮質(zhì)中僅有輕微的Tau 蛋白的SUVR 升高，這說(shuō)明整體認(rèn)知功能和語(yǔ)言功能的惡化與新皮質(zhì)中Tau 蛋白聚集進(jìn)展有關(guān)。由此可見(jiàn)，18F-AV1451 PET 可用于監(jiān)測(cè)AD 進(jìn)展。

4 18F-AV1451 PET 與腦功能網(wǎng)絡(luò)

目前，有很多假說(shuō)試圖解釋Aβ 和Tau 蛋白在腦部的傳播及分布，最突出的即網(wǎng)絡(luò)退變假說(shuō)[29-30]。該假說(shuō)認(rèn)為，神經(jīng)退行性疾病病理性蛋白的播散沿著功能網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行，相關(guān)功能網(wǎng)絡(luò)的崩塌反過(guò)來(lái)又會(huì)加劇臨床癥狀。過(guò)去10 年來(lái)，多模態(tài)影像研究結(jié)果已經(jīng)提供了確鑿的證據(jù)支持網(wǎng)絡(luò)退變假說(shuō)：Aβ 沉積區(qū)域和神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)，特別是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network, DMN）存在一定的空間重疊，并且DMN 區(qū)域Aβ 沉積量的增加，在無(wú)癥狀個(gè)體中可以作為早期AD 的標(biāo)志[31-32]。那么Tau 蛋白是否同樣按照功能網(wǎng)絡(luò)來(lái)傳播？AD 嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，細(xì)胞外的Tau 蛋白磷酸化可通過(guò)刺激M1/M3 毒蕈堿受體導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子受體活性增強(qiáng)，進(jìn)一步使細(xì)胞外Tau 蛋白發(fā)生胞吞現(xiàn)象，繼而按照類(lèi)似朊蛋白的傳播方式，通過(guò)神經(jīng)元軸突將Tau 蛋白錯(cuò)誤折疊的能力傳播至其他神經(jīng)元，影響連接的腦區(qū)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)退行性病變[33-34]。Hoenig 等[35]對(duì)22 例遺忘型AD 患者的18F-AV1451 PET 數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立成分分析，結(jié)果探測(cè)到10 個(gè)獨(dú)立的Tau 蛋白病理網(wǎng)絡(luò)，分別為左側(cè)顳葉外側(cè)腦回網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)前中央腦回網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)楔前葉網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)枕上回網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)梭狀回網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)后扣帶回皮層網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)楔葉網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)額葉內(nèi)側(cè)和眶回網(wǎng)絡(luò)、右側(cè)顳上回網(wǎng)絡(luò)和左側(cè)海馬旁回網(wǎng)絡(luò)。它們與高功能連接區(qū)域相吻合，空間上類(lèi)似于已經(jīng)確立的語(yǔ)言網(wǎng)絡(luò)、額葉控制網(wǎng)絡(luò)、DMN、視空間網(wǎng)絡(luò)和海馬網(wǎng)絡(luò)。Tau 蛋白病理網(wǎng)絡(luò)與相應(yīng)的Tau 蛋白依賴(lài)性種子功能網(wǎng)絡(luò)有一定的重疊（Dice 相似系數(shù)：0.13～0.57），后者與靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)，特別是DMN 也有重疊（Dice 相似系數(shù)：0.42～0.56）。有趣的是，這種空間相似性在腹側(cè)和背側(cè)DMN 最高，在語(yǔ)言、初級(jí)和高級(jí)視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)以及海馬網(wǎng)絡(luò)相似性也很顯著。Hansson 等[36]的研究結(jié)果亦顯示，AD 患者的Tau 蛋白病理性沉積模式與多個(gè)認(rèn)知相關(guān)網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，Tau 蛋白顯著沉積的區(qū)域與背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)重疊，同時(shí)具有較高的視覺(jué)、邊緣和DMN 網(wǎng)絡(luò)成分。以上結(jié)果表明，Tau 蛋白并非只分布在某個(gè)特定網(wǎng)絡(luò)，而是遵循著幾個(gè)獨(dú)立的網(wǎng)絡(luò)路徑，在大腦不同區(qū)域內(nèi)連續(xù)發(fā)展。另有研究結(jié)果顯示，Tau 蛋白相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的局部（如顳葉）破壞會(huì)導(dǎo)致代償性Tau 負(fù)荷轉(zhuǎn)移至后部DMN 以及與Aβ 和網(wǎng)絡(luò)崩塌有關(guān)的其他網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)[37]。因此，未來(lái)縱向研究功能連接網(wǎng)絡(luò)和Tau 蛋白病理網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)聯(lián)對(duì)闡明Tau 蛋白病理傳播模式，明確Aβ 和Tau 蛋白沉積的先后順序和相互作用形式，以及在網(wǎng)絡(luò)水平深入探求AD 發(fā)生發(fā)展的機(jī)制非常重要。

5 18F-AV1451 的局限性

18F-AV1451 是第一代Tau 蛋白探針，存在不足。多項(xiàng)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，18F-AV1451 在一些腦區(qū)有“脫靶”現(xiàn)象，特別是在基底節(jié)、中腦黑質(zhì)和脈絡(luò)叢區(qū)域有明顯的非特異性攝取[9,38]。雖然體外研究結(jié)果顯示，18F-AV1451 對(duì)大腦高表達(dá)的單胺氧化酶B（monoamine oxidase-B，MAO-B）有著與Tau蛋白相似的親和力[39]，并且可能是造成“脫靶”的原因，但是Hansen 等[40]在使用和不使用MAO-B抑制劑的非癡呆帕金森病患者PET 掃描之間沒(méi)有觀察到18F-AV1451 沉積的顯著差異，這說(shuō)明人體內(nèi)18F-AV1451 與MAO-B 的結(jié)合并不明顯。而鐵敏感的MRI 證實(shí)，AD 患者和正常對(duì)照組受試者的尾狀核、殼核和蒼白球?qū)?8F-AV1451 的非特異性攝取與這些部位的鐵沉積有關(guān)[41]。中腦黑質(zhì)對(duì)18F-AV1451 的非特異性攝取可能與多巴胺能神經(jīng)元黑色素聚集有關(guān)[38]。此外，18F-AV1451 在脈絡(luò)叢的濃集會(huì)嚴(yán)重影響鄰近海馬結(jié)構(gòu)的定量分析[9]。因此，關(guān)于18F-AV1451 的爭(zhēng)議一直不斷，臨床和科學(xué)研究需要更靈敏、更特異的示蹤劑來(lái)反映Tau 蛋白在腦內(nèi)的病理性聚集。第二代Tau 示蹤劑（如18F-MK6420、18F-RO69558948 和18F-PI2620）的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，它們很少或不受“脫靶”影響，目前已初步應(yīng)用于臨床，具有良好的發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景[42-44]。

6 小結(jié)與展望

利用Tau 蛋白分子探針，通過(guò)先進(jìn)的PET 影像技術(shù)，以非侵入性方式顯示病理性Tau 蛋白的產(chǎn)生、分布與變化，對(duì)于臨床診斷和研究各類(lèi)型Tau 蛋白相關(guān)的癡呆疾病，特別是對(duì)于AD 具有重要的作用。2018 年4 月，美國(guó)國(guó)家老年化研究所（老年癡呆癥協(xié)會(huì)）提出了新的AD 研究框架。該框架建議，通過(guò)神經(jīng)病理學(xué)或生物標(biāo)志物對(duì)AD 進(jìn)行生物學(xué)定義，提出只有同時(shí)具備Aβ 沉積和Tau 蛋白沉積兩項(xiàng)特征才能稱(chēng)之為AD，而不再僅依賴(lài)于臨床癥狀，從而將生物標(biāo)志物的重要性提高到前所未有的高度[45]。研發(fā)更為特異的Tau 蛋白分子探針，有助于深入理解Tau 蛋白病變的進(jìn)展與認(rèn)知損害之間的關(guān)系及其在各類(lèi)型AD 中的發(fā)病機(jī)制，還可以有效監(jiān)測(cè)AD 的進(jìn)展、評(píng)估靶向療效和預(yù)后，因而具有巨大的臨床和科研潛力。鑒于AD 的復(fù)雜性，多種PET 分子影像探針聯(lián)合應(yīng)用，或?qū)ET 與其他診斷手段，如腦脊液檢測(cè)和功能MRI相結(jié)合，將成為未來(lái)AD 早期診斷及機(jī)制研究的重要趨勢(shì)，并對(duì)AD 治療藥物的研發(fā)起到積極的推動(dòng)作用。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 蔡莉負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的撰寫(xiě)；王穎、楊海磊負(fù)責(zé)綜述的修訂；李彥生負(fù)責(zé)綜述的審閱。