陳瀅宇，陳劍坤，宮曉，榮向路，葉得偉，金英花a,，張忠德*，李際強*，郭姣a,,*

a The First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510080, China

b Guangdong Metabolic Diseases Research Center of Integrated Chinese and Western Medicine & Key Laboratory of Glucolipid Metabolic Disorder, Ministry of Education of China & Key Unit of Modulating Liver to Treat Hyperlipemia SATCM & Guangdong TCM Key Laboratory for Metabolic Diseases, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China

c The Second Clinical College, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510120, China

d The Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine (Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine), Guangzhou 510120, China

e School of Public Health, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China

1. 引言

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019,COVID-19）是在近190個國家和地區(qū)發(fā)生的緊急公共衛(wèi)生事件，截至2020年4月7日，全球影響了1 279 722例患者，其中72 614例死亡[1]。在大多數(shù)情況下，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-Cov-2）會引起的癥狀是發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促、疲勞和肌肉疼痛[2]。高分辨率計算機斷層掃描（computed tomography, CT）可以準(zhǔn)確評估肺部病變，從而使我們能夠更好地了解該疾病的發(fā)病機制[3]。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、呼吸衰竭、敗血癥、急性心臟損傷和心力衰竭已成為COVID-19惡化期間最常見的關(guān)鍵并發(fā)癥[4]。

越來越多的證據(jù)表明，慢性病合并癥對COVID-19感染患者的臨床結(jié)局有顯著影響。根據(jù)美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部疾病控制與預(yù)防中心的冠狀病毒報告，感染COVID-19的2型糖尿病和代謝綜合征患者死亡風(fēng)險可能高10倍[5]。在來自575家醫(yī)院的1590名經(jīng)實驗室確認(rèn)感染COVID-19的住院患者中，有399名（25.1%）報告患有至少一種合并癥[6]。COVID-19的最普遍合并癥是高血壓（16.9%），其次是糖尿?。?.2%）。該報告引起了對COVID-19共存疾病患者的極大關(guān)注。在重癥患者中發(fā)現(xiàn)并存疾病更為普遍[7]。COVID-19患者具有與死亡率相關(guān)的潛在危險因素，包括男性、高齡以及存在合并癥（包括高血壓、糖尿病、心血管疾病和腦血管疾?。8]。死亡病例中的主要合并癥包括高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗塞和慢性支氣管炎[9]。值得注意的是，糖尿病已被證明是與死亡率密切相關(guān)的潛在危險因素[10]。

COVID-19給醫(yī)療機構(gòu)帶來了沉重負(fù)擔(dān)，尤其是對于合并癥患者。大約20%合并多種疾病的COVID-19感染患者需要重癥監(jiān)護，住院治療的病死率（case fatality rate, CFR）大于13%[11]。在包括兒童、醫(yī)療保健提供者和老年人在內(nèi)的易感人群中應(yīng)特別注意并努力保護或減少傳播[12]。成年COVID-19糖尿病患者的死亡率和重癥比例較高，因此在綜合治療COVID-19中，良好的住院血糖控制尤為重要。應(yīng)根據(jù)COVID-19糖尿病患者的具體情況制定個性化的血糖目標(biāo)和治療策略[13,14]。

在我們最近的薈萃分析中，包括9項研究中的1936名COVID-19患者，表明COVID-19可能與幾種代謝性疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿『凸谛牟。╋@著相關(guān)[15]。血糖和脂質(zhì)代謝紊亂對免疫系統(tǒng)的不利影響使患者更容易受到各種感染的影響。但是，需要更多的證據(jù)來證明COVID-19合并糖尿病患者比非糖尿病患者更易惡化。

為了闡明感染COVID-19的糖尿病患者合并癥的風(fēng)險和嚴(yán)重程度，進行了一項回顧性研究，以調(diào)查患有或不患有糖尿病的COVID-19患者的臨床特征、影像學(xué)和實驗室檢查、并發(fā)癥、治療和臨床結(jié)局。

2. 方法

2.1. 研究設(shè)計和數(shù)據(jù)源

我們納入了2020年1月12日至3月25日來自湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的208例經(jīng)實驗室確認(rèn)的COVID-19的住院患者（≥45歲）。COVID-19的診斷依據(jù)是世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）的臨時指南。經(jīng)確認(rèn)的鼻腔和咽拭子標(biāo)本的高通量測序或?qū)崟r逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)（reverse-transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR）檢測為陽性結(jié)果的確診病例為COVID-19患者。隨機選擇了96例糖尿病患者和112例非糖尿病患者。

有關(guān)近期接觸史、臨床癥狀或體征以及入院時實驗室檢查結(jié)果的信息均摘自電子病歷。我們根據(jù)醫(yī)學(xué)圖表中的文檔或描述確定了放射學(xué)異常的存在。通過與第三位專家協(xié)商，解決了兩位專家之間的重大分歧。實驗室評估包括以下內(nèi)容：全血細(xì)胞計數(shù)、血糖、血脂、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原（procalcitonin, PCT）、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、血氣分析和炎癥因子檢測。

根據(jù)《中國2型糖尿病預(yù)防和控制指南》（2017年版）[16]，我們將COVID-19患者分為有糖尿病和沒有糖尿病的兩組。所有醫(yī)療數(shù)據(jù)均由經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生團隊處理，他們對數(shù)據(jù)進行了審查和提取。將數(shù)據(jù)輸入計算機數(shù)據(jù)庫并進行檢查。如果缺少核心數(shù)據(jù)，則將核對要求發(fā)送給協(xié)調(diào)員，協(xié)調(diào)員隨后與主治醫(yī)生聯(lián)系。

2.2. 實驗室確認(rèn)

SARS-CoV-2的實驗室確認(rèn)是在湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院進行的。RT-PCR分析是根據(jù)WHO建立的方案進行的。

2.3. 統(tǒng)計分析

分類變量被描述為頻率和百分比，連續(xù)變量被描述為使用均值、中位數(shù)和四分位間距（interquartile range,IQR）值。當(dāng)數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布時，使用獨立t檢驗比較連續(xù)變量的均值；否則，使用Mann-WhitneyU檢驗。數(shù)據(jù)有限時使用Fisher精確檢驗，但使用χ2檢驗比較了類別變量的比例。所有統(tǒng)計分析均使用社會科學(xué)統(tǒng)計軟件包（Statistical Package for the Social Science, SPSS）13.0版軟件（SPSS Inc.）進行。對于未經(jīng)校正的比較，小于0.05的雙向P值被認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義。該分析尚未針對多個比較進行調(diào)整，并且鑒于存在I型錯誤的可能性，應(yīng)將發(fā)現(xiàn)解釋為探索性和描述性的。

表1 COVID-19患者的臨床特征

3. 結(jié)果

3.1. 人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特征

如表1所示，入組了96名（46.2%）2型糖尿病患者和112名（53.8%）無糖尿病患者。患者的中位年齡為64歲（IQR: 55～69），女性占51.4%。入院時有9.1%的患者發(fā)熱（體溫≥37.5 ℃），住院期間發(fā)熱患者的比例為51.9%。最常見的其他癥狀是咳嗽（59.1%）、疲勞（52.4%）、呼吸急促（34.6%）、痰（28.4%）、肌痛或關(guān)節(jié)痛（15.9%）、寒戰(zhàn)（7.7%）以及腹瀉（7.2%）。在總?cè)丝谥?，?6.3%患有至少一種并存的糖脂代謝異常，如糖尿病、高血壓、冠心病或腦血管疾病。

入院時和住院期間，糖尿病患者的體溫均低于非糖尿病患者[36.7 ℃ (IQR: 36.4～37.0) vs. 36.9 ℃ (IQR:36.5～37.0),P< 0.038; 37.0 ℃ (IQR: 36.8～38.0) vs. 38.0 ℃(IQR: 37.4～38.6),P< 0.001] [17]。這種情況可能歸因于糖尿病患者的免疫應(yīng)答受損。此外，在糖尿病和非糖尿病患者中，疲勞（44.8% vs. 58.9%,P= 0.042）和寒戰(zhàn)（14.6% vs. 1.8%,P< 0.001）是最明顯的癥狀。糖尿病患者由于能量代謝紊亂而長期處于疲勞狀態(tài)，因此感染SARS-CoV-2后，他們可能對疲勞癥狀的敏感性降低。糖尿病會促進有害的促炎狀態(tài)[18]，并可能導(dǎo)致發(fā)冷癥狀更加明顯。

本研究顯示糖尿病COVID-19患者與非糖尿病患者合并癥的顯著差異，包括高血壓（58.3% vs. 31.3%,P<0.001）、冠心?。?7.7% vs. 8.0%,P= 0.035）和慢性腎臟病（6.3% vs. 0%,P= 0.007）。眾所周知，高血壓、冠心病和慢性腎病與糖尿病并存，導(dǎo)致COVID-19的發(fā)病率和死亡率更高。在糖尿病患者以及相關(guān)的糖脂功能異常的患者中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）受體在肺、腎和肝等多個器官中過表達(dá)，這促進了SARS-S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域與CoV-2細(xì)胞受體ACE2結(jié)合[19]。有幾條證據(jù)表明，糖尿病是COVID-19進展和預(yù)后的危險因素[17,20]。我們的研究加強了這一假設(shè)。盡管如此，兩組之間的腦血管疾病、乙型肝炎感染、癌癥和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）的患病率相當(dāng)。

表2 放射學(xué)檢查

3.2. 放射學(xué)和實驗室檢查結(jié)果

入院時的放射學(xué)數(shù)據(jù)見表2。入院時對201例患者進行CT掃描，有90.4%的結(jié)果顯示異常。111例無糖尿病的患者中有7例（6.3%）未發(fā)現(xiàn)CT異常，而90例糖尿病的90例中有6例（6.7%）未發(fā)現(xiàn)CT異常。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者最常見的胸部CT表現(xiàn)為磨玻璃片混濁（85.6% vs. 64.9%,P<0.001）和雙側(cè)斑片狀陰影（76.7% vs. 37.8%,P< 0.001）。這與其他最近的報道一致[2]，提示糖尿病COVID-19患者的肺損傷更為嚴(yán)重。

表3顯示了入院時的實驗室檢查結(jié)果。血糖[7.23 mmol·L–1(IQR: 5.80～9.29) vs. 5.46 mmol·L–1(IQR:5.00～6.46)]、血液低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）[2.21 mmol·L–1(IQR:1.67～2.76) vs. 1.75 mmol·L–1(IQR: 1.27～2.01)]和收縮壓[130 mmHg (IQR: 120～142) vs. 122 mmHg (IQR:110～137)，P< 0.001，表1]在糖尿病COVID-19患者中顯著高于非糖尿病COVID-19患者（P< 0.001）。該結(jié)果表明糖尿病患者的血糖和脂質(zhì)代謝紊亂。

關(guān)于血液學(xué)參數(shù)，入院時19.7%的患者存在淋巴細(xì)胞減少癥，血小板減少癥占1.4%，白細(xì)胞減少癥占5.7%。淋巴細(xì)胞減少癥的存在提示患者感染了病毒。糖尿病和非糖尿病COVID-19組的血液學(xué)參數(shù)沒有差異。

炎癥參數(shù)紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）（31.7%）和C反應(yīng)蛋白（21.2%）升高，但是兩組COVID-19在有和沒有糖尿病的情況下沒有差異。兩組COVID-19中的促炎細(xì)胞因子降鈣素（pro-inflammatory cytokines procalcitonin, PCT）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）、白介素（interleukin, IL）等均無差異。

血液生化丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）、血液尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐等均未顯示實驗室異常，提示肝、腎和肌細(xì)胞功能異常較少。免疫參數(shù)水平顯示相似的陰性結(jié)果，盡管免疫球蛋白A（immunoglobulin A, IgA）呈陽性變化。血清IgA在保護黏膜纖毛區(qū)域中起著重要作用，并且是抵抗病原體、抗原甚至過敏原的屏障[22]。與沒有糖尿病的COVID-19患者相比，COVID-19患者合并糖尿病對免疫狀態(tài)的影響不同，因為血糖和脂質(zhì)代謝異常可能會增加免疫反應(yīng)。

與沒有糖尿病的COVID-19組相比，患有糖尿病的COVID-19組有以下變化：D-二聚體[0.52 mg·L–1(IQR:0.32～1.32)與0.47 mg·L–1(IQR: 0.34～1.07),P= 0.729]、激活的部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）[28.4 s (IQR: 26.0～30.6) vs. 30.3 s (IQR:28.6～32.0),P= 0.003]、纖 維 蛋 白 原[2.90 g·L–1(IQR:2.43～4.03)與2.87 g·L–1(IQR: 2.36～3.86),P= 0.045]和凝血酶時間（thrombin time, TT）[16.4 s (IQR: 15.4～17.5)vs. 15.4 s (IQR: 14.8～16.4),P<0.001]。這些發(fā)現(xiàn)表明，在臨床實踐中，患有COVID-19的糖尿病患者更有可能表現(xiàn)出異常的凝血功能。在炎性風(fēng)暴期間凝血功能異常。在早期，這是炎癥激活纖溶酶的結(jié)果。隨后，低氧誘導(dǎo)的分子可以直接激活凝血酶，并伴有進行性炎癥，單核巨噬細(xì)胞的激活還分泌許多組織因子，從而激活外源性凝血途徑，從而導(dǎo)致整體高凝狀態(tài)[17]。

（續(xù)表）

與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的PO2[85 mmHg(IQR: 53～97) vs. 110 mmHg (IQR: 93～164),P= 0.029]和血漿中LDH [189 U·L–1(IQR: 159～227) vs. 220 U·L–1(IQR: 181～270),P= 0.195]低得多。PO2較低表示缺氧，其激活氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致以后需要機械通氣。血漿中球蛋白[27.2 g·L–1(IQR: 22.6～30.3) vs. 25.4 g·L–1(IQR: 22.4～28.1),P= 0.041]、胱抑素C [0.9 mg·L–1(IQR:0.75～1.05) vs. 0.73 mg·L–1(IQR: 0.64～0.93),P= 0.006]、鉀[4.03 mmol·L–1(IQR: 3.66～4.38) vs. 3.81 mmol·L–1(IQR: 3.61～4.10),P< 0.001]水平更高。球蛋白和半胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平升高表明存在影響腎功能的損害。慢性腎功能受損可能會減慢鉀的代謝，并促進更高的血液水平。

3.3. 臨床結(jié)果

表4顯示208名患者中有18名（8.7%）發(fā)生了主要的復(fù)合終點事件，其中包括8名（3.8%）進入ICU的患者，8名（3.8%）接受了機械通氣的患者（其中1名患者經(jīng)歷了有創(chuàng)和無創(chuàng)機械通氣），以及9例（4.3%）死亡。中位住院時間為14 d（IQR: 9～20）。

在96例糖尿病患者中，盡管在糖尿病組和非糖尿病組之間的臨床結(jié)局中，包括主要復(fù)合終點事件（10.4% vs.7.1%,P= 0.402）、中位住院時間（12 d vs. 15 d,P=0.307）、入住ICU的發(fā)生率（5.2% vs. 2.8%,P= 0.344）、出院率（84.8% vs. 88.4%,P= 0.397）、死亡率（6.3% vs.2.7%,P= 0.307）和住院率（17.7% vs. 18.8%,P= 0.846）沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但能觀察到嚴(yán)重的預(yù)后趨勢。

3.4. 治療和并發(fā)癥

大多數(shù)患者（62.9%）接受靜脈內(nèi)抗生素治療，85.1%接受抗病毒治療，30.4%接受全身性糖皮質(zhì)激素，0.6%接受抗真菌藥物。機械通氣占4.3%，中藥治療占80.4%，針灸治療占11.3%。與非糖尿病患者相比，更多的糖尿病患者進行非侵入性機械通氣（4.2% vs. 1.8%,P= 0.306）（表4）。

在住院期間，一些患者從醫(yī)生那里被診斷出ARDS（2.0%）、急性腎損傷（1.5%）、敗血性休克（1.0%）或心力衰竭（1.0%）。沒有患者進入彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）階段。

在我們的臨床數(shù)據(jù)中，有17位糖尿病患者（17.7%）接受了糖皮質(zhì)激素治療，占所有糖尿病患者的23.9%，有35位非糖尿病患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，占所有非糖尿病患者的35.0%（P= 0.121）。根據(jù)一項回顧性研究，在接受糖皮質(zhì)激素治療的患者中，來自COVID-19的ARDS患者的死亡率較低[22]。COVID-19患者可從糖皮質(zhì)激素治療中受益，以降低自身免疫性和細(xì)胞因子毒性[23]。

在這項回顧性研究中，由于疫情隔離管理，并未對每位使用糖皮質(zhì)激素治療的COVID-19患者進行血糖監(jiān)測。因此，由于臨床數(shù)據(jù)不足，我們無法分析糖皮質(zhì)激素對有或無糖尿病的COVID-19患者血糖水平的影響。這是研究的局限性。盡管糖皮質(zhì)激素不可避免地會影響血糖水平，但沒有證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素的服用會使COVID-19惡化。將來，將進一步研究糖皮質(zhì)激素對COVID-19糖尿病患者的影響。

4. 結(jié)論和觀點

這項回顧性研究提供了第一個直接證據(jù)，證明COVID-19患者中2型糖尿病、高血壓、冠心病和慢性腎病并存的頻率很高。這一新發(fā)現(xiàn)強有力地支持了我們提出的糖脂代謝疾病（glucolipid metabolic disease,GLMD）的新概念，以及一種用于治療SARS-CoV-2感染基礎(chǔ)的代謝疾病的綜合策略[24]。學(xué)者們已經(jīng)認(rèn)識到血糖和脂質(zhì)代謝紊亂是各種代謝疾?。ò?型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪肝疾病、高血壓、動脈粥樣硬化和心血管并發(fā)癥）的發(fā)生和發(fā)展的最初觸發(fā)因素和強大動力。由于脂質(zhì)和葡萄糖的代謝在生理和疾病條件下都是高度協(xié)調(diào)的過程，因此與脂質(zhì)或葡萄糖的代謝相對應(yīng)的信號損傷不僅是常見的機制，而且是GLMD發(fā)病機理的關(guān)鍵機制[25]。

本研究中的另一個新發(fā)現(xiàn)是具有合并癥的COVID-19患者的嚴(yán)重程度增強。盡管先前的一些研究報道糖尿病是SARS-CoV-2感染患者中最常見的合并癥之一[7,26,27]，但糖尿病與COVID-19進展之間密切相關(guān)的病理生理后果仍然難以捉摸。我們的分析強調(diào)了患有COVID-19感染的糖尿病患者的發(fā)病率顯著提高。糖尿病COVID-19患者的放射學(xué)檢查的異常頻率和程度顯著高于無糖尿病的對照組。另外，在糖尿病COVID-19患者中，對葡萄糖代謝和血壓的穩(wěn)態(tài)控制的破壞更為嚴(yán)重。糖尿病及其相關(guān)的代謝紊亂一直被證明是感染其他類型冠狀病毒，如中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV）[28,29]和SARS相關(guān)冠狀病毒（SARS-associated coronavirus, SARS-CoV）[30]的患者嚴(yán)重預(yù)后的關(guān)鍵危險因素之一。因此，我們在本研究中的數(shù)據(jù)表明，糖尿病及其相關(guān)的代謝并發(fā)癥是導(dǎo)致COVID-19患者發(fā)病率和死亡率增加的關(guān)鍵因素。

表4 并發(fā)癥、治療和臨床結(jié)果

GLMD的概念構(gòu)建與COVID-19的臨床管理有很大關(guān)系。一方面，我們的數(shù)據(jù)表明在COVID-19患者中必須通過最佳臨床管理來維持血糖和脂質(zhì)代謝中的穩(wěn)態(tài)。另外，冠狀病毒家族另一成員（即SARS-CoV）感染的證據(jù)表明，SARS-CoV與胰腺中其受體ACE2的結(jié)合會導(dǎo)致胰島損傷和胰島素釋放的顯著減少，從而引起短期高血糖，甚至糖尿病的發(fā)作[31]。此外，SARS冠狀病毒誘發(fā)的糖尿病樣特征通過正反饋回路顯著增強了多器官衰竭的進展。因此，嚴(yán)格控制血糖和脂質(zhì)代謝的參數(shù)集可能是無糖尿病和（或）其他代謝病史的COVID-19患者獲得最佳臨床結(jié)果的關(guān)鍵。另一方面，糖尿病已在世界范圍內(nèi)流行。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的估計數(shù)據(jù)，有4.15億人患有糖尿病，其中90%的人患有2型糖尿病[32]。因此，應(yīng)該啟動強有力的綜合方法來全面預(yù)防GLMD，這對于顯著降低COVID-19和其他新興傳染病引起的發(fā)病率和死亡率具有重要意義。

本研究可能有局限性。首先，這項回顧性研究是針對歷史人群進行的，所有已記錄的事件均已發(fā)生。因此，有關(guān)潛在危險因素對COVID-19進程可能具有深遠(yuǎn)影響的信息可能不會包含在數(shù)據(jù)庫和后續(xù)分析中。所以，針對糖尿病及其并發(fā)癥對臨床結(jié)果影響的測量將不如前瞻性研究那么準(zhǔn)確。其次，樣本量相對較小。因此，在本研究中觀察到的發(fā)現(xiàn)值得在以后的研究中以較大的樣本量進一步驗證。

總之，在GLMD疾病譜范圍內(nèi)，糖尿病和其他并存的代謝疾病顯著提高了COVID-19患者的發(fā)病率。因此，這些發(fā)現(xiàn)為COVID-19的臨床管理提供了至少兩個重要信息。首先，血糖和脂質(zhì)代謝的最佳管理是確保更好的臨床結(jié)果的關(guān)鍵。其次，對于COVID-19合并GLMD的基礎(chǔ)和慢性疾病的患者，應(yīng)提高臨床警惕性。

致謝

作者感謝湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的協(xié)助；感謝蔡倩、吳余婉、白曉輝、倪詠詩、郭明凱、朱海麗、嚴(yán)凱旋、楊祎琦、楊桂智、陳智權(quán)、馬博偉、葉玉珍和林柱堅的數(shù)據(jù)提取，并感謝蘭天對本文的建議。這項工作得到了國家中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才支持項目、廣東省中醫(yī)藥傳承工作室、廣東省教育廳（2020KZDZX1054）、中國國家重點研究發(fā)展計劃（2018YFC1704200和2020YFC0845300），以及廣東省自然科學(xué)基金項目（2018A030313391）的支持。

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Yingyu Chen, Jiankun Chen, Xiao Gong, Xianglu Rong, Dewei Ye, Yinghua Jin, Zhongde Zhang, Jiqiang Li,and Jiao Guo declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.