趙京燕，李建軍，張強(qiáng)勝，潘朝

作者單位： 050091 石家莊，河北以嶺醫(yī)院肌萎縮?？?/p>

患者，女，64歲。因進(jìn)行性肢體無力7月余于2020年4月2日入院。患者于2019年9月勞累后出現(xiàn)左腳背屈力弱，并逐漸出現(xiàn)右下肢無力。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查自身免疫性周圍神經(jīng)抗體均為陰性，腦脊液細(xì)胞分析未見異常，腦脊液蛋白68.0 mg/dl，IgG 47.6 mg/L，血IgE 273.0 IU/ml；頭顱MR示多發(fā)缺血灶；肌電圖示左下肢神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)波幅減低，潛伏期及速度正常，左脛前肌、腓腸肌、股四頭肌，右腓腸肌均呈神經(jīng)源性損害(靜息狀態(tài)下可見大量纖顫正銳波，小力狀態(tài)下可見巨大電位)。給予甲潑尼龍80 mg靜脈滴注并逐漸減量，癥狀無改善。2019年12月于外院診斷“可疑運(yùn)動神經(jīng)元病”，給予丙種球蛋白靜脈滴注5 d，效果不佳。后患者雙下肢逐漸癱瘓不能活動，腰部無力不能端坐。2020年1月累及雙上肢，咳嗽力減弱，底氣不足，自覺腹部有束帶感，無明顯胸悶氣短，為明確診斷遂收入院。否認(rèn)家族遺傳病史及類似疾病史。入院后查體：雙下肢肌肉萎縮松弛明顯，雙上肢肌力4級，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌腱反射(+)，雙下肢肌力1級，雙足背屈力0級，雙下肢肌張力減低，雙側(cè)膝腱反射、Hoffmann征、掌頜反射、Babinski征均(-)，深淺感覺未見明顯異常。復(fù)查肌電圖：左正中神經(jīng)、左尺神經(jīng)MCV波幅較對側(cè)減低，左腓總神經(jīng)MCV未引出，右腓總神經(jīng)MCV波幅減低，雙脛神經(jīng)MCV減慢，波幅減低，雙腓總神經(jīng)、雙脛神經(jīng)F波未引出，廣泛性神經(jīng)源性異常。

采用NGS+PCR-Sanger測序驗證技術(shù)對肌萎縮側(cè)索硬化65個相關(guān)基因的外顯子編碼區(qū)進(jìn)行檢測，顯示SOD1基因外顯子3存在 c.217G>A(p.Gly72Ser)雜合變異(圖1)，確診為“散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化癥(SALS)”，患者子女未進(jìn)行相關(guān)檢測。治療給予利魯唑 50 mg口服，每天2次，以延緩疾病發(fā)展。2020年6月24日回訪，患者雙上肢已癱瘓不能活動，并出現(xiàn)明顯的氣短，不能平躺，指尖血氧飽和度91%，在服用利魯唑基礎(chǔ)上配合間斷無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。

討 論肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種原因未明且罕見的神經(jīng)系統(tǒng)變型致死性疾病，90%以上為散發(fā)型病例(sporadic ALS，SALS)，遺傳型或家族性(family ALS，F(xiàn)ALS)占5%～10%，以進(jìn)行性加重的骨骼肌無力、肌萎縮、肌束顫動、延髓麻痹和錐體束征為主要臨床表現(xiàn)，最終多死于呼吸肌麻痹或并發(fā)的呼吸道感染，平均病程3～5年。ALS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及到多種病理生理機(jī)制，如遺傳機(jī)制、興奮性氨基酸毒性、氧化應(yīng)激損傷、軸突運(yùn)輸障礙、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)異常聚集、膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)等。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為ALS的發(fā)病是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果，目前已發(fā)現(xiàn)ALS相關(guān)的致病基因有33種，其中定位于21號染色長臂的SOD1基因突變率為2%～7%，約 20%的FALS和 5%的SALS與該基因突變有關(guān)[1]。2015年再修訂的El Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)中明確提出，如果基因檢測發(fā)現(xiàn)已知的ALS相關(guān)基因的致病突變，即可確診為ALS。

圖1 患者基因測序結(jié)果

本患者病情進(jìn)展迅速，發(fā)病9個月時四肢癱瘓并出現(xiàn)呼吸困難，利用高通量測序技術(shù)對ALS相關(guān)基因的外顯子編碼區(qū)進(jìn)行檢測，結(jié)果提示SOD1 基因外顯子3存在c.217G>A(p.Gly72Ser)雜合變異，為致病突變，故確診為SALS，并給予利魯唑口服。利魯唑是目前唯一證實可以在一定程度上延緩病情進(jìn)展的藥物。

迄今國際上已報道150余種SOD1基因突變類型，國內(nèi)僅報道了10余種 SOD1 基因突變[2-7],如Cys111Ty、Cys146X、Gly147Asp、p.IIe150Thr、p.Ala4Val、H46R、E133V、V29A、N86I等，主要分布在2、4和5號外顯子，其中1例病情進(jìn)展快速的散發(fā)型ALS患者發(fā)現(xiàn)位于3號外顯子的雜合G72C突變，與本例的雜合G72S突變是相同位置其他點變異。國外關(guān)于SOD1G72S基因突變在肌萎縮側(cè)索硬化癥在線數(shù)據(jù)庫(ALSoD)記錄有2例，其中1例是在FALS中檢出，而另外1 例在 SALS中檢出，且發(fā)病15個月時死于呼吸衰竭[8-9]。

總之, 本例散發(fā)型肌萎縮側(cè)索硬化癥患者檢出致病基因突變SOD1G72S,既往國內(nèi)文獻(xiàn)尚未見報道，對研究中國 ALS 患者 SOD1 基因突變特點和分布規(guī)律有一定幫助。