泌乳素對(duì)肉芽腫性小葉性乳腺炎的促炎作用研究*

袁 帥,李 甜,唐潤(rùn)薇,張 帥,李超然,張衛(wèi)紅△

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院寶山分院乳腺外科 201900；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院乳腺外科 200032)

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis,GLM)，又稱肉芽腫性乳腺炎、特發(fā)性肉芽腫性小葉性乳腺炎等，是一種未明確致病因素，以乳腺小葉為中心，以肉芽腫為病理特征的慢性炎癥性疾病。GLM在過去是一種罕見病，首次提出于1972年，近年來發(fā)病率明顯增高。在過去的30年中，文獻(xiàn)報(bào)道的大部分GLM病例來自發(fā)展中國(guó)家[1]，特別是地中海地區(qū)和亞洲的發(fā)展中國(guó)家。GLM隸屬于非哺乳期乳腺炎。非哺乳期乳腺炎顧名思義是一組發(fā)生在女性非哺乳期的炎癥性疾病，包含乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張癥、導(dǎo)管周圍乳腺炎(又名漿細(xì)胞性乳腺炎)、肉芽腫性小葉性乳腺炎[2]。這幾種疾病之間有著相似的臨床表現(xiàn)和發(fā)病因素，疾病臨床表現(xiàn)通常分為腫塊期、膿腫期、瘺管期。主要依靠病理診斷來區(qū)分這幾種相似的疾病。GLM的病理組織學(xué)特征是以小葉為中心的非干酪樣肉芽腫，伴有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)，或可見微膿腫，肉芽腫中偶見囊泡[3]。在抗酸染色和細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性結(jié)果的前提下方可診斷。GLM的治療目前一般選擇性地運(yùn)用類固醇激素、免疫抑制劑、抗生素、中藥或者手術(shù)治療[4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年6月至2018年3月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院乳腺外科就診且經(jīng)病理檢查明確診斷為GLM的患者共64例?；颊呔鶠榕裕骄挲g(32.59±3.57)歲，中位年齡為32.5歲，以31～35歲多發(fā)(占總?cè)藬?shù)的53.1%)，其次是26～30歲(占總?cè)藬?shù)的23.5%)。患者末次生產(chǎn)距離發(fā)病時(shí)間平均(38.16±18.23)個(gè)月。其中89.1%的患者有哺乳史，平均哺乳時(shí)間(8.49±5.86)個(gè)月，平均病程(3.21±2.63)個(gè)月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2012年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中醫(yī)外科常見病診療指南》、2016年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)婦女保健分會(huì)乳腺保健與乳腺疾病防治學(xué)組《非哺乳期乳腺炎診治專家共識(shí)》。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合GLM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～50歲(包含18、50歲)的絕經(jīng)前女性；(3)近半年內(nèi)未使用激素類制劑；(4)心、肝、腎功能正常；(5)既往無自身免疫性疾病；(6)自愿參加臨床試驗(yàn)，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并炎性乳腺癌、急性乳腺炎等其他手術(shù)指征明確的乳腺疾??；(2)合并嚴(yán)重的原發(fā)性疾病、影響患者生存的嚴(yán)重疾病或精神上及法律上認(rèn)定的殘疾患者；(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血尿素氮(BUN)超過正常值上限20%以上，有臨床意義的其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。

1.5 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)為患者發(fā)病時(shí)的泌乳素水平，泌乳素與乳頭凹陷、乳頭溢液之間的關(guān)系，泌乳素與炎癥指標(biāo)白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)之間的關(guān)系。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 GLM的發(fā)病誘因

GLM發(fā)病為多因素作用的結(jié)果，其中經(jīng)常發(fā)怒、生氣為主要誘因(54.7%)，其次是疲勞、熬夜(53.1%)，64例患者中乳頭凹陷的患者有31例(48.4%)，見表1。

表1GLM發(fā)病誘因

2.2 GLM患者臨床癥狀、體征、泌乳素水平

有超過半數(shù)的GLM患者泌乳素水平異常(71.9%)，接近半數(shù)(48.4%)患者體格檢查中發(fā)現(xiàn)有乳頭凹陷的體征，出現(xiàn)乳頭溢液的患者20例(31.3%)，見表2。

表2 GLM患者臨床癥狀、體征、泌乳素水平

2.3 GLM患者與健康體檢者泌乳素水平的比較

本研究采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)進(jìn)行GLM患者與健康體檢患者間泌乳素水平的比較，GLM患者秩均值51.72，健康體檢者秩均值38.50，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(W=1 155，P<0.05)。

2.4 GLM患者泌乳素與癥狀之間的相關(guān)性分析

46例泌乳素異?；颊咧腥轭^凹陷31例，相關(guān)性分析顯示泌乳素異常與乳頭凹陷無明顯相關(guān)性(r=-0.159，P=0.211)。46例泌乳素異?；颊咧腥轭^溢液31例，相關(guān)性分析顯示泌乳素異常與乳頭溢液無明顯相關(guān)性(r=-0.028，P=0.825)。

2.5 泌乳素與炎癥指標(biāo)之間的關(guān)系

采用Spearman相關(guān)性分析對(duì)GLM患者血清泌乳素水平及血清炎癥指標(biāo)(IL-6、CRP、白細(xì)胞)行兩兩相關(guān)性分析顯示：GLM患者泌乳素水平與白細(xì)胞水平、IL-6水平呈正相關(guān)，見表3。

表3 泌乳素與白細(xì)胞、CRP、IL-6的兩兩相關(guān)性分析(r)

3 討 論

3.1 對(duì)高泌乳素血癥(hyperprolactinemia,HPRL)的認(rèn)識(shí)

泌乳素又名催乳素，是一種多肽蛋白，由垂體前葉的泌乳素細(xì)胞合成和分泌，經(jīng)肝降解、腎臟排泄。泌乳素對(duì)乳腺發(fā)育、泌乳和卵巢功能、免疫功能等起重要調(diào)節(jié)作用。HPRL是指各種原因引起的外周血中泌乳素水平超過正常水平的一種病理狀態(tài)[5]。生理狀態(tài)下，泌乳素在激動(dòng)、緊張、高蛋白飲食、性交、哺乳、應(yīng)激、乳房手術(shù)等情況下都可能被誘導(dǎo)分泌[6]。當(dāng)下丘腦-垂體功能調(diào)節(jié)失衡時(shí)，拮抗泌乳素釋放抑制因子、增加泌乳素釋放因子，致使泌乳素升高，誘發(fā)HPRL。外源性因素包含精神疾病患者運(yùn)用三環(huán)類抗抑郁藥物、五羥色胺受體抑制劑：奧氮平、利培酮、氟哌啶醇；使用避孕藥、嗎啡及多種內(nèi)源性阿片肽(β內(nèi)啡肽)藥物促進(jìn)泌乳素的分泌；病理性因素包含垂體疾病、下丘腦及垂體柄疾病、原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀腺功能減退、肝功能不全、腎功能不全等[7]。HPRL患者通常會(huì)有閉經(jīng)、不孕、泌乳等臨床表現(xiàn)。病理性HPRL不僅與生殖系統(tǒng)的疾病有關(guān)，而且與自身免疫性疾病和代謝異常等其他疾病有關(guān)[8]。

3.2 GLM與HPRL的關(guān)聯(lián)

GLM多在生育后3～5年發(fā)病。本研究顯示泌乳素升高的GLM患者占入組患者的71.9%，GLM患者與健康人群泌乳素水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(W=1 155，P<0.05)。

有文獻(xiàn)報(bào)道因垂體微腺瘤引起HPRL的GLM患者，在針對(duì)性地運(yùn)用溴隱亭治療后，其垂體微腺瘤好轉(zhuǎn)的同時(shí)，GLM也逐漸治愈[9]。另有文獻(xiàn)報(bào)道了利培酮治療精神類疾病時(shí)引起HPRL的GLM患者，在調(diào)整及更換抗精神疾病用藥后，GLM漸漸治愈，文獻(xiàn)中還提到普通人群中HPRL的患病率不到1%，但是長(zhǎng)期服用利培酮的人群HPRL的患病率高達(dá)88%[10]。我國(guó)非哺乳期乳腺炎的發(fā)病率較歐美發(fā)達(dá)國(guó)家高。王永亮等[11]對(duì)60例漿細(xì)胞性乳腺炎患者治療前后泌乳素水平的變化進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，治療后的泌乳素水平較治療前顯著降低，泌乳素升高可能是疾病復(fù)發(fā)的重要原因。因此GLM伴有HPRL絕非偶然，這解釋了為什么國(guó)內(nèi)外很多服用抗精神病藥物患者罹患GLM。由此可見越來越多的證據(jù)顯示GLM與HPRL有密切的聯(lián)系。

3.3 HPRL在GLM發(fā)病中的促炎機(jī)制

GLM病理組織學(xué)特征是以小葉為中心的非干酪樣肉芽腫，部分GLM患者伴有四肢結(jié)節(jié)性紅斑或關(guān)節(jié)炎，且GLM對(duì)類固醇激素及免疫抑制治療反應(yīng)良好，所以目前普遍接受的觀點(diǎn)是GLM的發(fā)生發(fā)展和自身免疫相關(guān)[12]。然而GLM患者體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的特異性抗體，且被認(rèn)為是針對(duì)乳腺組織的局部免疫反應(yīng)，故GLM的發(fā)病機(jī)制主要被認(rèn)為是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。推測(cè)GLM的發(fā)病機(jī)制為乳腺管中保留的或者乳腺導(dǎo)管損傷外溢的富含脂肪或蛋白質(zhì)的分泌物向小葉結(jié)締組織外溢，引起結(jié)締組織局部炎性反應(yīng)，淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞及炎癥因子浸潤(rùn)，因此泌乳素在很大程度上成為乳腺導(dǎo)管內(nèi)分泌物聚集的源頭[13]。

泌乳素升高被認(rèn)為在乳腺纖維囊性病變、乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張及GLM的發(fā)生發(fā)展中起作用。一些自身免疫性疾病例如肉芽腫性甲狀腺炎、肉芽腫性皮膚病變、肉芽腫性前列腺炎都與GLM有相類似的病理組織基礎(chǔ)。研究顯示泌乳素與諸多自身免疫性疾病直接相關(guān)[14]。凡是能引起組織和細(xì)胞損傷的因子都可以引起炎癥，主要是理化因子、生物因子、免疫反應(yīng)3種。除了泌乳素水平升高導(dǎo)致導(dǎo)管中分泌物富集，泌乳素本身也通過其受體在乳腺局部免疫炎癥方面發(fā)揮作用。

自身免疫性疾病患者中，女性明顯多于男性，一般認(rèn)為女性激素水平對(duì)于自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展有重要作用。泌乳素也是一種細(xì)胞因子，在人與動(dòng)物的免疫調(diào)節(jié)中起到重要作用。文獻(xiàn)顯示HPRL是多種自身免疫性疾病的危險(xiǎn)因素，高水平的泌乳素刺激Th1和Th2介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，白細(xì)胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-6等促炎細(xì)胞因子可促進(jìn)泌乳素的分泌[15]。反之泌乳素也可以誘導(dǎo)許多細(xì)胞因子的產(chǎn)生，正是這些細(xì)胞因子參與了疾病的發(fā)生發(fā)展[16]。IL-6屬于促炎細(xì)胞因子，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道IL-6的水平隨著炎癥的發(fā)展而升高，其可以作為非哺乳期乳腺炎發(fā)展階段的判斷依據(jù)之一[17]。本研究進(jìn)行相關(guān)性分析顯示：GLM患者泌乳素水平除了和白細(xì)胞水平呈正相關(guān)以外(r=0.249，P<0.05)，與IL-6水平也呈正相關(guān)(r=0.274，P<0.05)。這也說明了在GLM患者中，泌乳素與炎癥因子之間可能有協(xié)同促炎作用。多數(shù)編碼炎癥蛋白的基因表達(dá)依賴于核因子κB(NF-κB)，NF-κB是促炎性免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，研究顯示泌乳素可誘導(dǎo)NF-κB的轉(zhuǎn)錄[18]。通過NF-κB，泌乳素可以觸發(fā)細(xì)胞因子IL-6、IL-8、IL-Iβ等的上調(diào)。另有文獻(xiàn)報(bào)道在GLM患者中泌乳素可誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路從而導(dǎo)致促炎因子的分泌，這可能是觸發(fā)炎性反應(yīng)并形成乳房肉芽腫的機(jī)制[19]。

綜上所述，GLM可能是一種作用于局部的自身免疫性炎癥，泌乳素在炎癥的發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用。在追溯GLM的病因及GLM的治療過程中應(yīng)密切并連續(xù)觀察、監(jiān)測(cè)患者的泌乳素水平。根據(jù)患者泌乳素的水平變化運(yùn)用抗泌乳素藥物，以期將疾病發(fā)病的源頭去除，有利于疾病的治療。因此，在治療GLM時(shí)，不能忽視抗泌乳素制劑的作用。同時(shí)建議在診治GLM過程中，如果患者的泌乳素水平升高，切勿忽視各種因素導(dǎo)致的HPRL并開展針對(duì)性的治療。期望今后多中心、大樣本的臨床對(duì)照研究進(jìn)一步證明抗泌乳素在GLM治療中的重要作用。