瞿禮萍，陳 楊，王筱竺，鄒文俊，劉 毅

成都中醫(yī)藥大學藥學院，四川 成都 610041

中藥產(chǎn)業(yè)是我國的特色和優(yōu)勢領域，中藥的監(jiān)管問題也一直備受關注。自1985年原衛(wèi)生部頒布《新藥審批辦法》首次將中藥與化學藥和生物制品同列為3 大類新藥管理，歷經(jīng)1999年《新藥審批辦法》和2002、2005、2007年3 版《藥品注冊管理辦法》（《辦法》），尤其《辦法》2007年版在規(guī)范中藥注冊行為，引導新藥研發(fā)和行業(yè)發(fā)展發(fā)揮了重要作用。但也因監(jiān)管政策的頻繁變更，讓藥品注冊管理政策的合理性、連續(xù)性和可預見性屢受詬病[1-2]。2015年《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》開啟新一輪藥品監(jiān)管改革后，新版《辦法》于2020年7月1日正式施行，其突出框架性原則，不再具體規(guī)定新藥研發(fā)中涉及的技術要求，而是以便于適時調(diào)整的技術指導原則等配套文件的形式另行發(fā)布，如新的化學藥品和中藥注冊分類及申報資料要求，均以“通告”的形式予以發(fā)布[3-4]；“中藥注冊管理專門規(guī)定”“已上市中藥變更事項及申報資料要求”等有關中藥注冊的更多配套文件亦正在制定當中[5]。這種方式既能兼顧法規(guī)制度的穩(wěn)定性和技術體系的靈活性，又能更好地適應目前我國制藥工業(yè)和科學技術的發(fā)展水平。

目前《辦法》2007年版盡管已被廢止，但其實施了13年時間，相關配套文件“中藥注冊管理補充規(guī)定”[6]首次提出了中藥注冊應體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，也是目前新版《辦法》第19 條提出“建立和完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術評價體系”的最早雛形。因而，《辦法》2007年版不僅是我國藥品注冊管理發(fā)展完善的階段性標志[1]，而且反映了我國中藥新藥研制技術領域發(fā)展的重要時期。本文旨在系統(tǒng)回顧其實施期間，我國中藥新藥的注冊審批情況，實證分析我國中藥新藥研發(fā)和注冊現(xiàn)狀以及可能存在的問題，以期為當前新版《辦法》后續(xù)有關中藥的配套文件制定提供一定參考。

1 數(shù)據(jù)來源與方法

本文的研究對象為《辦法》2007年版中規(guī)定的中藥新藥注冊申請。其中，中藥新藥包括第1～6 類中藥，第1 類中藥是指未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑；第2 類中藥是指新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；第3 類中藥是指新的中藥材代用品；第4 類中藥是指藥材新的藥用部位及其制劑；第5 類中藥是指未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑；第6 類中藥是指未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑。新藥注冊申請包括臨床試驗申請（investigational new drug application，IND）和生產(chǎn)申請（新藥上市申請，new drug application，NDA）這2 個階段，分別為完成藥物臨床前研究和完成臨床研究后報送的申請。

通過檢索國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）藥品數(shù)據(jù)庫、NMPA 藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）網(wǎng)站、藥智網(wǎng)和米內(nèi)網(wǎng)等商業(yè)數(shù)據(jù)庫，結合中國知網(wǎng)、谷歌、百度等搜索引擎，以受理號計，系統(tǒng)收集2007年10月1日—2019年12月31日CDE 受理的中藥新藥注冊申請數(shù)據(jù)，對各申請審評結論的統(tǒng)計時間為2020年6月30日。將審評結論分為批準、不批準和結論待定3 類。其中，參考張曉東等[7]報道的標準，退審、企業(yè)撤回、由于各類原因終止審評程序等情況，均視為不批準；結論待定，包括審評意見為資料發(fā)補或書面發(fā)補、需進一步咨詢、生產(chǎn)現(xiàn)場核查及缺失技術審評結論的情況。以總批準件數(shù)在總受理件數(shù)中的占比計算總體批準率，以截至本文統(tǒng)計時間獲批的中藥新藥申請件數(shù)在其受理年度總申請總件數(shù)中的占比，計算年度批準率。采用Excel 2016 統(tǒng)計處理數(shù)據(jù)。

2 《辦法》2007年版實施期間中藥新藥注冊審批情況分析

2.1 受理及審評概況

2007—2019年CDE 共受理980 件中藥新藥申請，含IND 686 件和NDA 294 件，見表1。從受理總量的逐年變化趨勢而言，2008—2014年均維持在約100 件/年，此后出現(xiàn)回落，2015年約68 件，2016年降為31 件，至2019年減至18 件；細分為IND和NDA 后，其變化趨勢與總受理量類似。在批準情況方面，截至本文統(tǒng)計時間，有955 件中藥新藥申請完成審評，其中388 件獲得批準，包括IND 343件和NDA 45 件，總體批準率分別約為50%、15%。從總體批準情況的逐年變化趨勢看，與受理總量的變化相似，但細分為IND 和NDA 發(fā)現(xiàn)，NDA 獲批申請的受理時間分布更加集中，絕大部分于2007—2011年受理，約占總批準件數(shù)的81%，2014年后受理的NDA 申請降至0 批準，且持續(xù)至2017年，2018 和2019年小幅回升；而IND 雖然自2014年后，其年批準件數(shù)亦逐年下滑，但仍維持在15～25件/年。因而，盡管2015年后IND 受理量急劇下降，其年度批準率卻出現(xiàn)提升，2016年受理IND 的批準率提高至71.0%，2019年甚至達100%。

此外，在已完成審評的申請中，還有346 件為不批準，這當中除了審評結論明確為“不批準”的申請264 件，其余大部分為企業(yè)主動撤回（69 件），均為2015—2016年撤回的NDA。另有221 件結論不詳，主要為要求企業(yè)補充技術或其他資料，或?qū)徳u結論缺失的情況。

2.2 中藥新藥的注冊類別

2007—2019年CDE 受理的中藥新藥申請以第6 類中藥最多，共計789 件，占總受理數(shù)的80.5%；其次是第5、1 類中藥，分別有135、41 件，占比約13.8%、4.2%。第2、3、4 類申請極少，分別僅受理7、5、3 件。核實品種信息后發(fā)現(xiàn)，在第2 類中藥申請中，僅有莽吉柿及其膠囊制劑的IND 于2009年獲批，且CDE“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”信息顯示至今仍處于II 期試驗招募中；在5 件第3 類中藥申請當中，有4 件為《辦法》2007年版前提交的NDA，并非其規(guī)定的“新的中藥材代用品”，因而實際僅有1 件IND（人工熊膽粉）為第3類中藥；第4 類中藥均為IND。可見，截至本文統(tǒng)計時間，2007—2019年未有第2、3、4 類中藥新藥獲得NDA 批準。

表1 2007—2019年CDE 受理中藥新藥申請的審評情況Table 1 Review of applications for new Chinese medicine registration in China from 2007 to 2019

進一步分析CDE 受理的主要注冊類別（第1、5、6 類中藥），同前述總體批準情況一致，2007—2019年這3 類中藥總體的IND 批準件數(shù)和批準率均明顯高于NDA。但從獲批申請的受理年度分布看（表2），這3 類中藥IND 和NDA 的差別則較大。在批準的IND 中，第6 類中藥的年度分布相對均勻；第5 類中藥以2010—2011年受理者居多，在2014年后出現(xiàn)了批準為0 的現(xiàn)象；第1 類中藥主要分布在《辦法》2007年版實施前期和近3年。在批準的NDA 當中，第6 類中藥主要在2007—2011年間受理的申請，占批準總數(shù)的84%，而在2014—2017年連續(xù)批準數(shù)為0；第5 類中藥僅分布在2008、2009 和2018年，分別占43%、38%、29%；第1 類中藥為0。

2.3 中藥新藥申請涉及的治療領域

在980 件CDE 受理的申請中，有2 件申請未能獲取治療領域有關信息，故本部分共納入978 件申請進行分析，結果顯示，2007—2019年我國中藥新藥注冊申請所涉及的治療領域有13 大類。無論總體申請，還是細分為IND、NDA 后，心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、婦科用藥和骨骼肌肉系統(tǒng)疾病均是申請最多的前5 類，合計約占70%，其余還依次涉及神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、五官科、皮膚科、兒科、腫瘤疾病、補氣補血類和其他。以受理數(shù)與批準數(shù)的比值（批準比值）反映各治療領域申請獲批的難易程度（表3）可以發(fā)現(xiàn)，各領域的批準比值約為2∶1～3∶1，總體上的獲批難易程度相似。進一步細分為IND 和NDA后，IND 階段各領域的批準比值較接近，約2∶1，而在NDA 階段則相差甚遠，泌尿系統(tǒng)疾病和補氣補血類用藥尚無NDA 批準，在有NDA 批準的其余治療領域中，以神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥最難，批準比值約26∶1，其次為心腦血管疾病用藥，約11∶1，之后是五官科和婦科用藥，分別約為10∶1、7∶1，皮膚科用藥最易獲批，比值約為2∶1。

表2 2007—2019年CDE 受理的第1、5、6 類中藥新藥申請的受理與批準情況Table 2 Acceptance and approval for 1st,5th,and 6th new Chinese medicine registration applications in China from 2007 to 2019

表3 2007—2019年CDE 受理中藥新藥申請的治療領域情況Table 3 Therapeutic area of new Chinese medicine registration applications in China from 2007 to 2019

2.4 中藥新藥申請涉及的劑型

2007—2019年CDE 受理的中藥新藥申請中，涉及制劑的申請共有897 件，主要為普通口服制劑（87%）、黏膜給藥和外用制劑（11%）、注射劑（2%）這3 大類，且細分為IND 和NDA 后仍呈類似分布。就具體劑型的構成而言（表4），在普通口服制劑申請中，總體申請及細分為IND 和NDA 后，均以膠囊劑、顆粒劑和片劑占據(jù)絕大部分比例，合計約88%，另有約10%為口服液和丸劑，約2%為糖漿劑、散劑等。在黏膜給藥和外用制劑申請中，IND 和NDA 則表現(xiàn)出了不同的構成特點；IND 涉及最多的為外用膏劑（33%），其余依次是噴霧劑（14%）、凝膠劑（11%）、栓劑（11%）、貼劑（10%）、滴眼液（7%）、擦劑（6%）等；而NDA 制劑申請以貼劑（46%）最為多見，其余主要還涉及外用膏劑（17%）、凝膠劑（13%）、噴霧劑（8%）和栓劑（8%）等。注射劑共涉及22 件，這類劑型自2011年起少有涉及，近3年未見申請。

同樣以批準比值反映各劑型獲批的難易程度，見表4，在批準的普通口服制劑中，IND 階段（286件）各劑型的獲批難易程度相差不大，但在NDA 階段（37 件）以丸劑更易獲批，批準比值為2.4∶1，其余劑型達6.4∶1～8.0∶1，尚無口服膏劑、口服散劑、糖漿劑和酒劑獲批。在批準的黏膜給藥和外用制劑中，IND 階段（37 件）以滴眼液（5.0∶1）最難，其余劑型約在1∶1～2∶1；NDA 階段（6 件）獲批的劑型僅有貼劑、凝膠劑和外用膏劑，以貼劑難度最大（5.5∶1），其余申請的劑型尚無批準。

3 討論

3.1 中藥新藥注冊申請和審評審批的歷年變化趨勢

由于《辦法》2005年版審批標準偏低，尤其是規(guī)定改劑型中藥如無質(zhì)的改變，可減免臨床研究，中藥仿制藥只要符合國家標準即可減免相關研究[8]，造成企業(yè)研制新藥的積極性不強，申報簡單改劑型和仿制中藥的數(shù)量急劇增多。針對該問題，《辦法》2007年版通過提高新藥的要求，如規(guī)定已上市藥品改變劑型、給藥途徑或增加新適應癥的，不再按照新藥管理[9]，鼓勵創(chuàng)新藥物研發(fā)。從表1 可以看出，中藥新藥申請在《辦法》2007年版實施后迅速回歸理性，從2006年的數(shù)千件降至約100 件，提示當時對《辦法》2005年版的改革取得了良好成效。從《辦法》2007年版實施期間中藥新藥申請受理的歷年變化趨勢看，IND 和NDA 受理的件數(shù)在2015年以前均保持相對較高水平，分別52～78、34～44 件/年，之后急劇下降，尤其是NDA，降至個位數(shù)的年受理量，在2016年甚至出現(xiàn)0 受理。本文分析這可能與2015年《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》和緊隨其后的系列改革政策文件的發(fā)布有關，尤其“關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告”[10]，不僅與NDA 受理量大幅下降直接相關，而且可能也是引發(fā)企業(yè)主動撤回大量新藥注冊申請的主要原因。本文統(tǒng)計在2015—2016年企業(yè)撤回的69 件中藥新藥NDA，可能均屬此類情況。在批準情況的歷年變化趨勢中，相較NDA，IND并未出現(xiàn)后期的大幅降低，仍保持在15～25 件/年。因而，盡管IND 的受理件數(shù)同NDA 一樣，在2015年后仍急劇下降，但其年度批準率反而出現(xiàn)較大提升，2019年度受理的15 件申請甚至全部獲批。筆者認為這可能與2018年7月NMPA 發(fā)布“關于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告”[11]提出默示許可制度有關。2019年12月的2 件IND（第6 類中藥“參芪麝蓉丸”和“硝石甘膽顆?！保┚鶠槟驹S可。

表4 2017—2019年CDE 批準的中藥新藥申請相關劑型情況Table 4 Approved pharmaceutical dosage forms of new Chinese medicine registration applications in China from 2007 to 2019

總體而言，在《辦法》2007年版實施后期，尤其近5年來，我國中藥新藥注冊的申請和審批現(xiàn)狀不甚理想。其中，IND 作為連接新藥研發(fā)與上市注冊的中間關鍵環(huán)節(jié)，其受理量反映了新藥研發(fā)的活躍程度。而目前我國中藥新藥IND 低受理量的現(xiàn)狀，間接反映了當前符合中藥特點的研發(fā)與技術評價體系以及監(jiān)管政策等，均存在潛在的問題或缺陷，也直接引發(fā)對中藥產(chǎn)業(yè)未來創(chuàng)新發(fā)展的擔憂，中藥產(chǎn)業(yè)界、學術界及主管部門應當對該問題引起充分重視。雖然默示許可制度已寫入2020年新版《辦法》[12]，對鼓勵創(chuàng)新藥的研制有直接地推動作用，但對于中藥而言，政策的落地還應多管齊下，結合不同注冊類別的實際情況（如非臨床安全性研究的要求、已有人用證據(jù)在產(chǎn)品注冊中如何應用），完善后續(xù)的相關配套文件。

3.2 各類中藥新藥申請的情況

《辦法》2007年版實施期間，中藥新藥申請的注冊類別分布極不均衡，主要涉及第1、5、6 類，以第6 類占據(jù)絕大部分比例（80.5%），無第2、3、4 類中藥批準上市。這與我國中藥新藥研發(fā)實際有關，一方面，第2、3、4 類中藥，即新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑、新的中藥材代用品、藥材新的藥用部位及其制劑，缺乏人用歷史，開發(fā)難度和風險更大，企業(yè)積極性不高；另一方面，第1、5、6 類中藥的研制均不同程度受中醫(yī)臨床的啟發(fā)，申請和批準最多的第6 類中藥主要源自臨床實踐，有豐富的人用基礎，在新藥申報過程中可獲得非臨床藥效學研究、甚至臨床試驗的減免，企業(yè)積極性更強。但藥用資源直接關系到中藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展和環(huán)境可持續(xù)保護，其重要性不言而喻。我國早在1999年《新藥審批辦法》已經(jīng)開始重視中藥資源問題[13]，到《辦法》2007年版在中藥新藥注冊類別中明確了第2、3、4 類。盡管此前有諸如人工麝香（2004年批準）等少數(shù)中藥材代用品獲批上市，但《辦法》2007年版實施13年間，無1 件上述3 類中藥的NDA 獲批，提示了我國中藥資源可持續(xù)發(fā)展面臨的潛在難題。

2016年《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》[14]明確指出了我國中醫(yī)藥可持續(xù)發(fā)展面臨資源總量不足，野生中藥材資源破壞嚴重，部分中藥材品質(zhì)下降等問題。2017年《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》第13 條和2020年新版《辦法》亦從國家和法規(guī)層面提出應當促進資源可持續(xù)利用。可見，當前加強第2、3、4 類中藥的開發(fā)和注冊的重要性。從2020年新版《辦法》中藥有關的配套文件“中藥注冊分類及申報資料要求”[4]對“中藥創(chuàng)新藥”（1.1、1.2 和1.3 類）規(guī)定的具體內(nèi)容看，實際與《辦法》2007年版中藥新藥規(guī)定的范圍類似，1.1 類的內(nèi)容基本囊括在原第6 類中藥新藥當中，1.2 類和1.3 類則分別包括了《辦法》2007年版的第1、5 類和第2、3、4 類中藥。為避免出現(xiàn)《辦法》2007年版實施期間，新的藥材、新的中藥材代用品等注冊類別NDA 0 批準的局面，藥監(jiān)部門在后續(xù)制定相應指導文件時，應吸取歷史經(jīng)驗教訓，加強對這類中藥新藥的政策激勵，才能從源頭保障中藥產(chǎn)業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展。

3.3 中藥新藥申請涉及的治療領域

《辦法》2007年版實施期間，國內(nèi)中藥新藥申請的治療領域主要集中在心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、婦科用藥和骨骼肌肉系統(tǒng)疾病這5 類，這可能與上述領域的患病人群和市場潛力大、中醫(yī)藥具有防治優(yōu)勢等有關。從獲批難易程度看，在IND 階段，各治療領域類似；但在NDA階段，泌尿系統(tǒng)和補氣補血類用藥未有批準，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、五官科等領域均較難獲批，受理/批準比值超過了10∶1，這可能與上述領域臨床試驗研究難度大有關。同時，由于在版《辦法》2007年以前，新藥審批標準較低，相當部分的申辦者對臨床試驗研究的重視程度不夠，加之臨床試驗設計能力有限，未能深入認識產(chǎn)品的臨床定位，不僅導致我國早期批準上市的諸多中成藥存在定位寬泛、臨床價值不清晰的問題[15]，而且一定程度致使一些臨床定位不清晰、功能主治范圍過大的NDA 申請的產(chǎn)生，在《辦法》2007年版提高審批標準后，也就成為導致上述領域獲批難度增大的可能原因。

自2015年我國啟動藥品審評審批改革以來，CDE 已就中藥新藥臨床研究的一般原則，中藥新藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、中風、惡性腫瘤、流行性感冒、腸易激綜合征、功能性消化不良、咳嗽變異性哮喘、類風濕關節(jié)炎、慢性心力衰竭、癡呆10 個適應癥制定了指導原則，用以指導企業(yè)和臨床研究者開展相應研究。建議CDE 在制定其余更多相關指導原則的過程中，還可進一步重點結合前述《辦法》2007年版實施期間無NDA 批準，以及批準難度較大的治療領域，從中選擇具有代表性的中醫(yī)優(yōu)勢領域病種，發(fā)揮更好的政策導向和技術指導作用，滿足業(yè)界和臨床需求。

3.4 中藥新藥申請涉及的劑型

《辦法》2007年版實施期間，膠囊劑、顆粒劑和片劑等普通口服制劑，是各年度CDE 受理中藥新藥申請的主要劑型，這與治療領域用藥特點、研發(fā)難易程度有關，也與中藥新藥注冊類別的分布特點密切相關。目前申報和批準的中藥新藥多為第6 類中藥復方制劑，日服劑量相對較大，需選擇載藥量大的劑型。此外，中藥注射劑自2006年魚腥草注射液事件發(fā)生后，國內(nèi)對中藥注射劑安全性尤其關注，藥監(jiān)部門于2007年頒布《中藥、天然藥物注射劑的基本技術要求》和《中藥注射劑安全性再評價工作方案》，2009年發(fā)布“關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知”，2011年發(fā)布“中藥注射劑安全性再評價基本技術要求”，對藥學和安全性研究提出更高的要求。因而，中藥注射劑近幾年幾乎無企業(yè)申報，整個《辦法》2007年版實施期間，亦無IND 和NDA 獲批。

2017年中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》第13 條提出支持中藥傳承和創(chuàng)新，中藥研究應“處理好保持中藥傳統(tǒng)優(yōu)勢與現(xiàn)代藥品研發(fā)要求的關系”的原則，并“鼓勵運用現(xiàn)代科學技術研究開發(fā)傳統(tǒng)中成藥，鼓勵發(fā)揮中藥傳統(tǒng)劑型優(yōu)勢研制中藥新藥”。從前述《辦法》2007年版實施期間CDE 受理和批準申請的有關劑型分布情況看，目前中藥新藥劑型的研制在傳承與創(chuàng)新方面尚顯不夠。申報單位關注的劑型集中度較高，丸、散、膏、丹等傳統(tǒng)劑型缺乏，現(xiàn)代制劑技術結合中醫(yī)藥特點研制的新劑型匱乏，僅有少數(shù)中藥新藥申請涉及噴霧劑、巴布劑、滴眼液等，且尚無產(chǎn)品的NDA獲批。如何在中藥新藥的劑型研制領域做好傳承與創(chuàng)新，值得中藥產(chǎn)業(yè)界、學術界和藥監(jiān)部門深思，2020年新版《辦法》相關配套文件也應做相應考慮。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突