王迎春，黃永輝，常 虹，姚 煒，閆秀娥，李 柯，張耀鵬，鄭 煒

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

由于特殊的解剖位置和結(jié)構(gòu)，十二指腸乳頭病變處理起來非常困難，與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡下乳頭切除術(shù)創(chuàng)傷小、成功率高、復(fù)發(fā)率低，因此很多外科手術(shù)病例均已被內(nèi)鏡手術(shù)所取代。文獻(xiàn)報道的內(nèi)鏡下十二指腸乳頭切除術(shù)(endoscopic papillectomy,EP)病變完全切除率為73.6%～91.0%，而隨訪65個月后，復(fù)發(fā)率為 6.7%～15.0%[1-2]，但86.0%的復(fù)發(fā)病變再次內(nèi)鏡治療即可完全切除病變[3]。

95%以上的乳頭病變?yōu)橄倭龌蛳侔4]，側(cè)視內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影在乳頭病變診斷、分期、治療中均已廣泛應(yīng)用。單純活檢對乳頭腺癌的診斷假陰性率較高(20%～30%)，局灶性癌變可見于腺瘤內(nèi)部，沒有完整切除腫瘤的情況下，很難區(qū)分腺瘤和癌,因此術(shù)前判斷出乳頭病變的浸潤深度、癌變的風(fēng)險等有利于治療方式的選擇。鑒于乳頭位置的特殊性，放大內(nèi)鏡、窄帶成像(narrow-band-interference，NBI)、富士智能分光比色技術(shù)(Fujinon intelligent chromoendoscopy，F(xiàn)ICE)、藍(lán)色激光成像(blue laser imaging，BLI)、聯(lián)動成像(linked color imaging，LCI)等目前常用的判斷息肉性質(zhì)的色素內(nèi)鏡均有極大的局限性，而白光內(nèi)鏡下乳頭癌變的形態(tài)學(xué)特征對判斷息肉性質(zhì)具有較大意義。

本研究選擇北京大學(xué)第三醫(yī)院近年收治的十二指腸乳頭息肉行EP的病例進(jìn)行回顧性分析，并再次閱讀內(nèi)鏡下圖片，分析乳頭息肉的組織病理學(xué)類型、臨床特點(diǎn)及內(nèi)鏡下表現(xiàn)，尤其是乳頭腺癌的內(nèi)鏡下特征，旨在進(jìn)一步尋找內(nèi)鏡下判斷乳頭息肉性質(zhì)的方法，從而為治療決策的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究選擇2009年1月至2019年5月在北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)鏡中心接受EP的患者為研究對象。患者入選標(biāo)準(zhǔn)為：存在十二指腸乳頭息肉樣病變，在內(nèi)鏡中心接受EP，內(nèi)鏡圖片資料、病理資料、病歷資料均為電子系統(tǒng)記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)為：電子資料信息不完整；已進(jìn)入內(nèi)鏡室擬行EP，但再次評估后取消操作。

1.2 方法

回顧性分析十二指腸乳頭息肉患者的臨床資料，并再次評閱、分析數(shù)據(jù)庫中存儲的十二指腸鏡圖片及術(shù)后組織病理學(xué)切片，總結(jié)十二指腸乳頭息肉的病理類型及活檢準(zhǔn)確性。以EP術(shù)后標(biāo)本的診斷為最終組織病理學(xué)診斷,此外，通過比較乳頭良性病變與乳頭腺癌患者一般情況，內(nèi)鏡下息肉大小、表面顏色、形態(tài)，是否有結(jié)節(jié)表面不平，與周圍界限等形態(tài)學(xué)特征，分析腺瘤癌變的危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 25.0 軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)及百分比進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)；P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集到42例患者資料，其中男性23例，女性19例，男女比例1.2 ∶1，年齡35 ～83歲， 其中40歲以下2例， 40～49歲5例， 50歲及以上患者占83.3%(35/42)，平均(60.0±11.6) 歲(表1)。

2.2 病理類型分析

42例十二指腸乳頭息肉的病理類型包括炎性息肉2例(4.8%)、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤1例(2.4%)、增生性息肉1例(2.4%)、腺瘤19例(45.2%)和癌19例(45.2%)。Ⅰ級腺瘤5例(11.9%)，Ⅱ級腺瘤10例(23.8%)，Ⅲ級腺瘤4例(9.5%)；腺瘤和癌占90.5%(表1)。

表1 患者一般情況

2.3 臨床及內(nèi)鏡下特征

將2例炎性息肉和19例腺瘤共計21例設(shè)為良性病變組，與19例癌患者進(jìn)行分組比較。良性病變組平均(56.7±9.2) 歲，癌組(66.0±9.8) 歲，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004)。此外，病變直徑(P=0.002)、山田(Yamada)分型(P=0.046)、與周圍分界清晰(P<0.001)兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而息肉表面顏色(P=0.353)、表面形態(tài)(P=0.324) 兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。癌[(2.3±0.8) cm]的直徑顯著大于良性病變[(1.6±0.6) cm,P=0.002]。良性病變均為山田Ⅰ型(57.1%)或Ⅱ型(42.9%)病變，而癌組山田Ⅰ型(36.8%)、Ⅱ型(31.6%)比例較低，31.5%為山田Ⅲ型病變。兩組間山田分型差異有統(tǒng)計學(xué)意義，癌組帶蒂傾向明顯(P=0.046)。良性病變多與周圍分界清楚(18/21，85.7%)，而癌組分界多不明顯，僅2例(2/19，10.5%)具有清晰的界限(P=0.000，表2)。十二指腸乳頭腺瘤和腺癌內(nèi)鏡下表現(xiàn)見圖1。

表2 乳頭息肉患者的臨床及內(nèi)鏡下特點(diǎn)

A， endoscopic image of ampullary adenoma； B， endoscopic image of ampullary adenocarcinoma. Black arrow indicates the lesion.

2.4 乳頭息肉癌變內(nèi)鏡下預(yù)判因素分析

將兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的年齡、病變直徑、山田分型、與周圍界限情況納入Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡(OR=1.186，95%CI：1.025～1.373，P=0.022)、與周圍是否有清晰界限(OR=66.218，95%CI：3.421～1 281.840，P=0.006)為乳頭癌變風(fēng)險的獨(dú)立預(yù)判因素，而病變直徑、表面顏色、表面形態(tài)并不是內(nèi)鏡下乳頭癌變評估的獨(dú)立預(yù)判因素(表3)。

表3 Logistic回歸分析乳頭息肉患者癌變的臨床及內(nèi)鏡下特點(diǎn)

2.5 十二指腸乳頭腺瘤術(shù)前及術(shù)后病理比較分析

8例活檢病理提示為Ⅰ級腺瘤的患者，術(shù)后病理僅2例仍為Ⅰ級腺瘤(25%)， 而4例為Ⅱ級腺瘤(50%)， 甚至2例實(shí)際為腺癌(25%)。19例腺癌患者僅2例術(shù)前活檢病理診斷為癌，陽性率 10.5%,其他17例術(shù)前病理診斷分別為Ⅰ級腺瘤2例，Ⅱ級腺瘤6例，Ⅲ級腺瘤9例(表4)。

2.6 十二指腸乳頭病變活檢的準(zhǔn)確性

17例癌(17/19，89.5%)、4例Ⅱ級腺瘤(4/10，40.0%)術(shù)前病理均低于實(shí)際病理分級，占病例總數(shù)的55.3%(21/38)。而術(shù)前與術(shù)后病理一致的僅為31.6%(12/38，圖2)。

表4 十二指腸活檢及乳頭切除術(shù)后病理類型

圖2 十二指腸乳頭活檢病理的準(zhǔn)確性

十二指腸乳頭病變以中老年患者為主，發(fā)病無明顯性別差異。病理類型包含炎性息肉、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、增生性息肉、腺瘤及癌，其中以腺瘤及癌為主，可達(dá)90.5%(38/42)。乳頭腺瘤癌變預(yù)判的危險因素包括：高齡(P=0.004)、體積大(P=0.002)、帶蒂(P=0.046)與周圍分界不清(P<0.001)，其中高齡(OR=1.186，95%CI: 1.025～1.373，P=0.022)、與周圍分界不清呈浸潤性生長(OR=66.218，95%CI: 3.421～1 281.840，P=0.006)為乳頭腺癌預(yù)判的獨(dú)立危險因素。十二指腸乳頭病變單純病理活檢診斷的準(zhǔn)確性非常有限，僅為31.6%(12/38)， 55.3%(21/38)存在對實(shí)際病理程度的低估。

3 討論

十二指腸乳頭為膽管及胰管的共同開口，其特殊的解剖結(jié)構(gòu)和位置使乳頭病變發(fā)現(xiàn)和治療均非常困難，并發(fā)癥發(fā)生率高。目前的治療方式有外科手術(shù)和內(nèi)鏡下治療兩種。外科手術(shù)術(shù)式包括胰十二指腸切除術(shù)和外科壺腹切除術(shù)，其中胰十二指腸切除術(shù)是治愈性切除十二指腸乳頭部的確定性方法，但是其并發(fā)癥發(fā)生率可高達(dá)17.7%[5]，限制了其在良性病變或者早期乳頭腺癌中的應(yīng)用。外科壺腹切除術(shù)雖然并發(fā)癥和死亡率相對較低，但是由于其復(fù)發(fā)率高，可能存在切緣不足，應(yīng)用也有一定限制。對于良性十二指腸乳頭腫瘤或者無明顯浸潤的早期癌，可行EP。EP的適應(yīng)證目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，美國胃腸鏡學(xué)會(American Society for Gastrointestinal Endoscopy，ASGE)指南推薦EP指征為[6]：(1)病變直徑小于4 cm；(2)內(nèi)鏡下無乳頭固定、潰瘍、黏膜下注射不抬舉、脆性增加等惡性征象；(3)無局部及周圍浸潤征象。

乳頭腺瘤或癌變患者以中老年人為主，陸鑒等[7]對76例十二指腸乳頭腫瘤患者的回顧性分析顯示，年齡在38～83歲，中位年齡62歲。與上述文獻(xiàn)一致，本研究42例患者中，40歲以下患者僅2例，且病理類型分別為增生性息肉和神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，而50歲以上患者達(dá)到83.3%。

十二指腸乳頭腫瘤以腺瘤或癌為主，亦可見炎性息肉、增生性息肉、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、錯構(gòu)瘤、十二指腸腺增生等類型，但比例較低。Kang等[3]對104例患者的回顧性分析中，病理類型分別為低級別腺瘤43.2%，高級別腺瘤14.4%，腺癌16.3%，增生性息肉7.7%，其他18.4%，腺瘤和癌占比為73.9%。Attila等[8]針對44例患者的回顧性分析顯示，病理類型管狀腺瘤32.0%，絨毛管狀腺瘤 16.0%，局限于黏膜層的絨毛管狀腺瘤癌變 11.3%，侵襲性腺癌20.5%，腺瘤伴高級別瘤變 9.0%，神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 2.3%，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤 2.3%，錯構(gòu)瘤 2.3%，纖維腺瘤2.3%，十二指腸腺增生2.3%，腺瘤和癌的總占比為88.5%。與以上研究相一致，本研究炎性息肉、增生性息肉、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤僅為1～2例，而Ⅰ級腺瘤5例(11.9%)，Ⅱ級腺瘤10例(23.8%)，Ⅲ級腺瘤4例(9.5%)， 腺癌19例(39.6%)， 腺瘤和癌的總占比為90.5%(38/42)。

色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、藍(lán)激光內(nèi)鏡在結(jié)腸腺瘤良、惡性判斷中有非常重要的作用，已被廣泛應(yīng)用于臨床。Wanders等[9]對91項研究的薈萃分析顯示，NBI的診斷敏感性為91.0%(95%CI：88.6～93.0)， 特異性85.6%(95%CI：81.3～89.0)， FICE的敏感性為91.8%(87.1～94.9)， 特異性為83.5%(77.2～88.3)。但是乳頭的特殊解剖學(xué)位置決定了普通前視鏡觀察的局限性，需采用側(cè)視十二指腸鏡進(jìn)行觀察，而上述技術(shù)手段目前暫未廣泛應(yīng)用于十二指腸鏡，因此依據(jù)白光內(nèi)鏡下病變的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，活檢病理組織學(xué)結(jié)果對病變性質(zhì)進(jìn)行綜合判斷非常重要，對于選擇外科手術(shù)還是內(nèi)鏡下手術(shù)的治療決策至關(guān)重要。

Kim等[10]對91例乳頭腺瘤回顧性研究發(fā)現(xiàn)，65歲以上患者具有臨床癥狀，絨毛成分、活檢病理為高級別上皮內(nèi)瘤變，電子計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)提示乳頭增大，影像學(xué)見到膽管或胰管擴(kuò)張，膽紅素高于2 mg/dL，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于40 IU/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶高于40 IU/L，堿性磷酸酶高于90 IU/L，提示惡性病變，其中活檢病理為高級別上皮內(nèi)瘤變、影像學(xué)提示膽管或胰管擴(kuò)張為惡性病變的獨(dú)立危險因素。本研究年齡、病變大小、表面顏色、山田分型、表面形態(tài)、與周圍界限是否清晰為十二指腸鏡下判斷腫瘤是否惡變的危險因素，年齡和與周圍界限不清晰為獨(dú)立的危險因素。

乳頭腫瘤較大、年齡較小、預(yù)判癌變可能性大的部分患者選擇放棄內(nèi)鏡手術(shù)，直接接受外科手術(shù)治療。北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)鏡中心2009年1月至2019年5月共進(jìn)行了106例十二指腸乳頭腫瘤活檢，其中良性病變46例，癌60例。病變直徑超過4 cm者共10例，均為癌，2例已經(jīng)無外科手術(shù)機(jī)會，1例因高齡拒絕進(jìn)一步治療，1例失訪，4例行胰十二指腸切除術(shù)，2例行內(nèi)鏡下乳頭切除術(shù)。良性病變直徑(1.8 ± 1.0) cm，癌直徑(2.6 ± 1.1) cm，癌性病變直徑顯著高于良性病變(P<0.001)。

常規(guī)內(nèi)鏡之外，CT以及磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、特別是超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)已廣泛應(yīng)用于十二指腸乳頭腫瘤良、惡性的鑒別和浸潤深度的判斷。評估腫瘤大小、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、大血管浸潤、膽胰管侵犯，判斷腫瘤邊界,腫瘤與十二指腸腸壁、膽總管和主胰管的關(guān)系上EUS均優(yōu)于CT[11]。Wee等[12]認(rèn)為EUS對不同分期乳頭腫瘤的診斷敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值T1期分別為 50.0%、91.7%、33.3% 和 95.7%，T2期分別為 81.8%、80.0%、75.0%和85.7%，T3期分別為 75.0%、92.9%、90.0%和81.3%，提示EUS對乳頭腫瘤T分期有很好的應(yīng)用價值。

十二指腸乳頭病變活檢的準(zhǔn)確性有限，既往研究顯示經(jīng)病理證實(shí)的乳頭腺癌患者中，活檢的陽性率僅為40%～89%，即使活檢陰性也不能除外癌的可能[13]。有報道75例活檢病理為低級別腺瘤的患者中，12.0%實(shí)際為高級別腺瘤，9.3%為腺癌，提示21.3%存在對病變的低估[3]。本研究19例術(shù)后病理為癌的患者，僅2例術(shù)前活檢病理即發(fā)現(xiàn)癌，其余17例(89.5%)術(shù)前均僅為腺瘤。此外，與術(shù)后組織病理學(xué)診斷相比，55.3%(21/38)患者術(shù)前病理判斷均不準(zhǔn)確，低估了實(shí)際的病理分級。有學(xué)者推薦[14]，在十二指腸乳頭括約肌切開后進(jìn)行深層組織活檢，其活檢陽性率可由50%增加至100%。但是乳頭括約肌切開后無法完整切除腫瘤，會導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增高，因此仍應(yīng)慎重選擇操作對象[11]。

本研究尚存在不足，研究為單中心回顧性研究，不可避免受到研究方式本身所帶來的偏倚；手術(shù)難度高、適應(yīng)證范圍較小和十二指腸乳頭病變發(fā)現(xiàn)困難，造成研究的樣本量小，亦會造成一定的偏倚；白光內(nèi)鏡下對乳頭病變性質(zhì)的預(yù)判與超聲內(nèi)鏡、CT和MRI等檢查的一致性等均有待進(jìn)一步隨機(jī)病例對照研究進(jìn)行討論。

綜上所述，十二指腸乳頭腫瘤以腺瘤及癌為主，高齡、與周圍黏膜界限不清為十二指腸乳頭腫瘤癌變的獨(dú)立危險預(yù)判因素，單純活檢組織病理對乳頭腫瘤良、惡性的鑒別意義有限。