楊學(xué)軍 陳宏 李佳博 孫翠云 尹洪芳

2021年世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（第五版，以下簡(jiǎn)稱新版腫瘤分類）的整合及分層診斷方法，秉承2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類第四版修訂版（以下簡(jiǎn)稱第四版修訂版）的基本原則。針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤整合及分層診斷的討論始于2014年［1］，在國(guó)際神經(jīng)病理學(xué)學(xué)會(huì)的支持下，來(lái)自10個(gè)國(guó)家的27位神經(jīng)病理學(xué)家在荷蘭哈勒姆召開(kāi)會(huì)議，討論如何在不打亂現(xiàn)有臨床處理及臨床與流行病學(xué)對(duì)應(yīng)關(guān)系的前提下，突破完全依賴顯微鏡的病理診斷模式，將分子診斷指標(biāo)引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，并以國(guó)際神經(jīng)病理學(xué)會(huì)指南方式建議中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤應(yīng)分層診斷，整合診斷為第一層、組織病理學(xué)分類為第二層、WHO分級(jí)為第三層、分子信息為第四層［2］。本文先以表1，2作為示例，了解新版腫瘤分類中整合及分層診斷的范式，再重點(diǎn)對(duì)整合診斷和WHO分級(jí)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行解讀；而關(guān)于分子診斷指標(biāo)，本期專題另有他文進(jìn)行解讀［3］。表1示范1例室管膜瘤病例的分層診斷報(bào)告［4］，幕上室管膜瘤之幕上雖為位置信息，但此處是完整的腫瘤病名的一部分。幕上室管膜瘤的具體發(fā)病部位可以是側(cè)腦室或第三腦室，也可以侵犯腦實(shí)質(zhì)甚至完全發(fā)生于腦實(shí)質(zhì)。新版腫瘤分類的病名中包含位置信息的室管膜瘤還有后顱窩室管膜瘤、脊髓室管膜瘤。幕上室管膜瘤，NOS之NOS是由于此例未完成分子分型所必需的分子檢測(cè)；隨后的分子信息予以說(shuō)明，即石蠟組織中提取的核酸質(zhì)量不滿足測(cè)序需要，亦無(wú)充足組織行熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)；根據(jù)新版腫瘤分類病種內(nèi)分級(jí)的原則，CNS WHO分級(jí)為3級(jí)。表2示范1例彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤病例的分層診斷報(bào)告［4］，整合診斷為彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型；分子信息注明，經(jīng)第二代測(cè)序技術(shù)（NGS）發(fā)現(xiàn)存在FGFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）重復(fù)，故整合診斷中還包括分子亞型診斷彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，

表1 室管膜瘤的分層診斷報(bào)告范式［4］Table 1. Layered report example illustrating for ependymoma［4］

FGFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域重復(fù)型；組織學(xué)起源在組織病理學(xué)分類中標(biāo)明為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤；新版腫瘤分類中有些具有特定分子特征的新病種，目前尚不確定CNS WHO分級(jí)，則在CNS WHO分級(jí)中標(biāo)注未分級(jí)。

一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的整合診斷

第四版修訂版的整合診斷基本遵循血液和淋巴腫瘤的方法，將組織病理學(xué)和分子特征相結(jié)合，組成“二格式”的診斷術(shù)語(yǔ)［5］。診斷格式為，組織病理學(xué)名稱在前，分子特征（形容詞形式）隨后，二者之間以逗號(hào)相隔。新版腫瘤分類進(jìn)一步推進(jìn)分子診斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中的作用，但仍需在組織學(xué)診斷的框架內(nèi)理解分子特征在疾病分類學(xué)和臨床診斷與治療中的意義。

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的命名 新版腫瘤分類的命名遵循盡可能簡(jiǎn)化的原則［6］。組織學(xué)起源和組織學(xué)形態(tài)特征仍是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類和命名的根基。多數(shù)腫瘤命名可以直接反映出組織學(xué)起源，如星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、室管膜瘤、神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、生殖細(xì)胞瘤、垂體腺瘤等。有些腫瘤命名除包括組織學(xué)起源外，還包括特定的組織學(xué)形態(tài)特征，但并不要求所有特征均體現(xiàn)在該類型腫瘤中［4］，如黏液乳頭狀型室管膜瘤，有些腫瘤可能黏液樣改變不明顯，有些腫瘤可能乳頭狀結(jié)構(gòu)不明顯；多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤的黃色瘤改變也可能僅局限于少部分腫瘤細(xì)胞中。髓母細(xì)胞瘤仍作為腫瘤類型名稱是出于歷史沿襲，雖然在發(fā)育研究中并未發(fā)現(xiàn)髓母細(xì)胞的存在，但是由于髓母細(xì)胞瘤這一命名已根深蒂固，貿(mào)然改變可能給依賴先前數(shù)據(jù)的臨床和科研工作以及流行病學(xué)研究造成重大影響。新版腫瘤分類的有些腫瘤病名中還包括位置和年齡信息，且具有重要臨床價(jià)值。就腫瘤部位而言，如由形態(tài)一致伴神經(jīng)元分化的圓形細(xì)胞組成的神經(jīng)細(xì)胞瘤，發(fā)生于側(cè)腦室室間孔區(qū)命名為中樞神經(jīng)細(xì)胞瘤，發(fā)生于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)則為腦室外神經(jīng)細(xì)胞瘤；小腦發(fā)育不良性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤（Lhermitt-Duclos?。┦荂owden綜合征發(fā)生于小腦的典型伴發(fā)腫瘤；嬰兒型半球膠質(zhì)瘤是僅發(fā)生于新生兒和嬰兒的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，具有獨(dú)特的分子特征譜，存在ALK、ROS1、NTRK1/2/3或MET融合［7-8］。隨著分子生物學(xué)標(biāo)志物在整合診斷中的不斷進(jìn)展，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類和命名面臨新的挑戰(zhàn)。新版腫瘤分類中診斷術(shù)語(yǔ)和整合診斷處于混合狀態(tài)，有些腫瘤按照特征性分子改變定義，如少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，盡管組織學(xué)形態(tài)與星形細(xì)胞瘤類似，但只要存在IDH突變和1p/19q共缺失，即診斷為少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH突變和1p/19q共缺失型；有些腫瘤雖然參考分子指標(biāo)以支持診斷，但并非必須，如BRAFV600E突變是多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤的支持診斷而非基本分子診斷指標(biāo)；有些腫瘤則很少或無(wú)需通過(guò)分子特征診斷。這種混合的腫瘤分類和命名方法為該領(lǐng)域的當(dāng)前狀態(tài)，仍處于向未來(lái)更精確分類的過(guò)渡階段。隨著對(duì)腫瘤基因組、轉(zhuǎn)錄組、甲基化組等認(rèn)識(shí)的提高，組織學(xué)評(píng)估在腫瘤分類中的權(quán)重可能有所減少。新版腫瘤分類已出現(xiàn)診斷術(shù)語(yǔ)采用通用名附加分子特征的方法，如彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3野生和IDH野生型和彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型。組織病理學(xué)分類是分層診斷的第二層，髓母細(xì)胞瘤的整合診斷自第四版修訂版即開(kāi)始嘗試以矩陣列表方式，將組織學(xué)形態(tài)診斷（經(jīng)典型、促纖維增生/結(jié)節(jié)型、廣泛結(jié)節(jié)型、大細(xì)胞型/間變性髓母細(xì)胞瘤）及相關(guān)分子異常（WNT活化型、SHH活化和TP53野生型、SHH活化和TP53突變型、非WNT非SHH活化型）分為兩列，根據(jù)個(gè)案病例的具體情況分別選取組織病理學(xué)分類和分子信息，形成整合診斷。中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類分子信息與分類實(shí)踐聯(lián)盟-非WHO官方組織（c IMPACT-NOW）更新4［9］在兒童型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷中也推薦類似方式，如彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤，MAPK通路變異型，組織學(xué)形態(tài)可以是星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，常見(jiàn)MAPK通路變異型可以是FGFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域重復(fù)、FGFR1突變、FGFR1融合以及BRAFV600E突變、BRAF融合、BRAF插入突變。表2所示即為根據(jù)個(gè)案病例進(jìn)行的亞型診斷。新版腫瘤分類“藍(lán)皮書”中的診斷標(biāo)準(zhǔn)大多以表格形式列出“基本”標(biāo)準(zhǔn)和“期望”標(biāo)準(zhǔn)，目的是更易評(píng)估關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)是否存在及綜合這些標(biāo)準(zhǔn)是否能夠達(dá)成診斷。其中，“基本”診斷標(biāo)準(zhǔn)為必須具備特征，需不同標(biāo)準(zhǔn)組合，并不需要符合所有標(biāo)準(zhǔn)，此種情況下，診斷者須在“基本”診斷標(biāo)準(zhǔn)中密切注意“和”與“或”的不同；“期望”診斷標(biāo)準(zhǔn)為最好具備，即可明確支持診斷，但并非必要條件。

2.整合診斷中NOS和NEC的應(yīng)用 由于腫瘤的基因分型需通過(guò)分子遺傳學(xué)檢測(cè)方法方可獲得，故不具備分子檢測(cè)條件的病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室無(wú)法為臨床提供完整的整合診斷。因此，從第四版修訂版開(kāi)始允許在未行分子遺傳學(xué)檢測(cè)的情況下，采用NOS作為診斷后綴，說(shuō)明診斷未經(jīng)分子診斷證實(shí)，尚待進(jìn)一步行分子遺傳學(xué)檢測(cè)以明確基因分型。嚴(yán)格講，NOS僅適用于以下兩種情況：（1）未行必要的診斷性分子遺傳學(xué)檢測(cè)。（2）必要的診斷性分子遺傳學(xué)檢測(cè)失敗，未能獲得可靠結(jié)果。如果行必要的分子遺傳學(xué)檢測(cè)并取得可靠結(jié)果，但其基因分型無(wú)法歸入現(xiàn)有的腫瘤分類，則診斷為NEC，表明該腫瘤不是標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤類型，其組織學(xué)、免疫組化表型和分子特征與標(biāo)準(zhǔn)腫瘤類型不匹配［10-11］。這種情況特別適用于具有少突膠質(zhì)細(xì)胞或少突星形細(xì)胞組織學(xué)形態(tài)特征的腫瘤。僅IDH突變而無(wú)1p/19q共缺失時(shí)，診斷為彌漫性膠質(zhì)瘤，IDH突變型，NEC；IDH野生型則診斷為彌漫性膠質(zhì)瘤，IDH野生型，NEC，以表示其組織學(xué)表型與基因分型不匹配。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分NOS和NEC這兩種診斷術(shù)語(yǔ)。

二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的WHO分級(jí)

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分級(jí)的新變化 既往數(shù)十年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的WHO分級(jí)一直不同于其他系統(tǒng)腫瘤［12］。傳統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)方法已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)腫瘤學(xué)實(shí)踐，新版腫瘤分類仍力圖在保留中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)關(guān)鍵要素的基礎(chǔ)上，向非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分級(jí)靠攏，其WHO分級(jí)改變主要包括兩方面，即按照腫瘤類型（而非跨不同腫瘤類型）分級(jí)和采用阿拉伯?dāng)?shù)字（而非羅馬數(shù)字）表示［6］。非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤大多為腫瘤類型內(nèi)分級(jí)，例如乳腺癌或者前列腺癌按照各自特定的分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行WHO分級(jí)［12］。第四版修訂版即已嘗試對(duì)孤立性纖維性腫瘤/血管外皮細(xì)胞瘤的WHO分級(jí)采用這種方式，同一病種內(nèi)分為WHOⅠ～Ⅲ級(jí)。新版腫瘤分類全面采用腫瘤類型內(nèi)分級(jí)方法，這種轉(zhuǎn)變的原因?yàn)椋海?）為腫瘤類型內(nèi)分級(jí)提供更大的靈活性。（2）強(qiáng)調(diào)腫瘤類型內(nèi)的生物學(xué)相似性而非相似的臨床行為。（3）符合非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的WHO分級(jí)方式。既往的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分級(jí)以羅馬數(shù)字表示，新版腫瘤分類則采用阿拉伯?dāng)?shù)字，目的除了與非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤保持一致外，采用羅馬數(shù)字表示W(wǎng)HO分級(jí)還具有隱患，“Ⅱ級(jí)”與“Ⅲ級(jí)”或“Ⅲ級(jí)”與“Ⅳ級(jí)”可能相互誤認(rèn)，進(jìn)而可能導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果。盡管如此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤實(shí)體仍有其自身特異性，基于臨床腫瘤分級(jí)方法仍有別于非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，新版腫瘤分類主張采用“CNS WHO分級(jí)”這一術(shù)語(yǔ)［4］。表3所示為部分腫瘤類型的CNS WHO分級(jí)，包括分級(jí)方法更新的實(shí)體、分級(jí)更新或級(jí)別已被確定新認(rèn)識(shí)的腫瘤實(shí)體。

表3 部分腫瘤類型的CNSWHO分級(jí)Table 3. CNS WHO grades of selected tumor types

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分子指標(biāo)與分級(jí) 傳統(tǒng)的腦膠質(zhì)瘤組織學(xué)分級(jí)根據(jù)腫瘤細(xì)胞密度、細(xì)胞異型性和核分裂象、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、腫瘤出血壞死程度等組織學(xué)形態(tài)特征而確定。免疫組化染色明確細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)）對(duì)于組織學(xué)分級(jí)有一定的幫助。腦膠質(zhì)瘤CNSWHO 1～4級(jí)組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)表4［13］。臨床實(shí)踐中，有些彌漫性星形細(xì)胞瘤按組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，僅為CNS WHO 2級(jí)或3級(jí)，但臨床結(jié)局相當(dāng)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。目前已發(fā)現(xiàn)某些分子診斷指標(biāo)可以提供強(qiáng)有力的預(yù)后信息，可以作為WHO分級(jí)的分子生物學(xué)標(biāo)志物，并用于進(jìn)一步評(píng)估多種腫瘤類型的預(yù)后。新版腫瘤分類中，成人型彌漫性膠質(zhì)瘤之星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，存在CDKN2A/B純合性缺失，無(wú)論組織學(xué)是否具備CNS WHO 4級(jí)特征，需診斷為星形細(xì)胞瘤，IDH突變型，CNS WHO 4級(jí)［14］；IDH野生型的星形細(xì)胞瘤，符合TERT啟動(dòng)子突變、EGFR擴(kuò)增、第7號(hào)染色體獲得/第10號(hào)染色體缺失中的任一標(biāo)準(zhǔn)或組合，即使組織學(xué)分級(jí)較低，也診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4級(jí)［15］。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤WHO分級(jí)的確定已不再局限于傳統(tǒng)的組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

表4 腦膠質(zhì)瘤CNS WHO組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［13］Table 4. CNSWHO histological grade criteria for gliomas［13］

綜上所述，與單純組織學(xué)診斷相比，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤整合診斷模式在指導(dǎo)臨床診斷與治療以及判斷預(yù)后等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，但也對(duì)神經(jīng)病理及其他臨床相關(guān)環(huán)節(jié)提出更高要求，勢(shì)必對(duì)未來(lái)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤臨床研究和臨床試驗(yàn)產(chǎn)生重要影響。

利益沖突 無(wú)