祁英 李萬(wàn)國(guó) 呂彩霞 李小軍 任益民 盧小麗 李莎 李文祺 康凱麗

(1 甘肅省武威腫瘤醫(yī)院放療科，甘肅 武威 733000； 2 聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院； 3 怡仁綜合醫(yī)院)

黑色素瘤是來(lái)源于黑色素細(xì)胞的一種惡性腫瘤，大部分來(lái)源于皮膚，個(gè)別患者起病于口腔、食管、肛門、結(jié)膜、女性生殖道等的黏膜部位。黏膜黑色素瘤約占所有黑色素瘤的1%，原發(fā)性的女性尿道黑色素瘤更為罕見，僅占所有黑色素瘤的0.2%[1-2]。相比皮膚黑色素瘤，尿道黑色素瘤治療更加困難，預(yù)后更差，根治性手術(shù)后1年的局部復(fù)發(fā)率可以高達(dá)60%～70%[3]。本研究采用碳離子放射治療尿道口黑色素瘤患者1例，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，女，71歲。2018年8月出現(xiàn)重體力勞動(dòng)時(shí)尿道口墜脹不適，伴尿頻、尿急，未引起足夠重視。2018年10月上述癥狀加重，偶然發(fā)現(xiàn)尿道口有一“紅棗”大小腫物，褐色、質(zhì)硬，無(wú)壓痛，伴排尿困難及燒灼感，無(wú)活動(dòng)性出血、陰道流液、腰骶部疼痛、尿失禁、血尿等癥狀。2018年12月10日行盆腔MRI檢查顯示尿道外口異常信號(hào)結(jié)節(jié)影，彌散受限。行膀胱鏡檢查顯示尿道外口可見一直徑約3 cm褐色腫物，腫物上方可見正常尿道外口(圖1A)，尿道未見明顯腫物，膀胱各壁未見明顯異常。于2018年12月13日行穿刺活檢，免疫組化標(biāo)記結(jié)果顯示光譜上皮角蛋白(CKP)(-)，抗黑色素瘤特異性抗體(HMB45)(-)，神經(jīng)組織標(biāo)志物(S-100)(-)，T細(xì)胞識(shí)別的黑色素瘤抗原(Melan-A)(+)，波形蛋白(Vimentin)(+)，T細(xì)胞皮膚淋巴瘤(CD30)(-)，增殖指數(shù)(Ki-67)為+70%；病理學(xué)檢查結(jié)果顯示腫物符合惡性黑色素瘤特征(圖1B)。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后擬行手術(shù)治療，患者家屬拒絕手術(shù)。2018年12月27日行PET-CT檢查示尿道外口異常代謝增高影(29 mm×26 mm×26 mm大小)，氟代脫氧葡萄糖(FDG)藥物攝取異常增高影，SUVmax 48.6，考慮惡性黑色素瘤(圖1C)。婦科檢查:在截石位尿道口6:00處，陰道及尿道口之間可見一類圓形腫物，病變侵及陰道上壁及尿道下壁，大小約為29 mm×26 mm×26 mm，黑色，表面光滑、活動(dòng)度小、質(zhì)韌，觸之無(wú)壓痛，無(wú)明顯破潰、出血，無(wú)膿性分泌物，尿道口可見散在皮下色素沉著，范圍約為5 mm×5 mm，大小陰唇未見明顯異常，陰道通暢，未見明顯新生物，肛門檢查未發(fā)現(xiàn)異常。綜合上述檢查結(jié)果診斷為尿道口惡性黑色素瘤，無(wú)潰瘍，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)根據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)，確定分期為cT4aN0M0Ⅱb期。

A：腫物大體外觀，B：病理學(xué)檢查結(jié)果(HE染色，200倍)，C：PET-CT影像檢查結(jié)果

1.2 治療方法

1.2.1定位設(shè)計(jì)及靶區(qū)勾畫 患者采用截石體位固定，定位后傳輸CT影像至ci-Plan放療計(jì)劃系統(tǒng)以勾畫靶區(qū)，并確定腫瘤靶區(qū)(GTV)以及臨床靶區(qū)(CTV)。GTV勾畫為CT檢查可見的尿道口惡性黑色素瘤病灶，CTV在GTV的基礎(chǔ)上三維方向均外擴(kuò)5 mm，計(jì)劃靶區(qū)(PTV)在CTV基礎(chǔ)上三維方向外擴(kuò)3 mm。

1.2.2計(jì)劃設(shè)計(jì) 采用2D均勻掃描技術(shù)放射治療，碳離子束能量為190 MeV/u，Bragg峰位展寬80 mm，加置100 mm補(bǔ)償器優(yōu)化射線分布，采用水平(90°束流終端)單野照射病灶。給予處方劑量60.8 GyE/16 fx，3.8 GyE/fx，5次/周。碳離子的劑量以光子等效劑量(GyE)表示，GyE定義為碳離子物理劑量乘以碳離子相對(duì)生物學(xué)有效性(RBE)，通常碳離子的RBE設(shè)定為3.0[4]。

1.2.3計(jì)劃評(píng)估 59.92 GyE等劑量曲線包繞95% GTV，59.10 GyE等劑量曲線包繞95% CTV，53.83 GyE等劑量曲線包繞95% PTV，60.12 GyE等劑量曲線包繞90% GTV，59.89 GyE等劑量曲線包繞90% CTV，56.79 GyE等劑量曲線包繞90% PTV；且GTV Dmean=61.05 GyE，CTV Dmean=60.32 GyE；危及器官受量中膀胱：V45GyE=0.38%(要求<35%)，V70GyE=0(要求<30%)。直腸：V50GyE=0(要求<50%)，V60GyE=0(要求<35%)，V65GyE=0(要求<25%)，V70GyE=0(要求<20%)，V75GyE=0(要求<15%)。具體劑量分布見圖2。

圖2 患者碳離子劑量分布

1.2.4治療實(shí)施 患者每次碳離子治療前均執(zhí)行ci-GPS圖像配準(zhǔn)，治療師根據(jù)骨性標(biāo)志進(jìn)行配準(zhǔn)調(diào)整，配準(zhǔn)完成須有審核醫(yī)師通過(guò)后方可執(zhí)行碳離子治療。

1.2.5療效評(píng)估 在碳離子治療全過(guò)程中，每日對(duì)患者外陰處皮膚進(jìn)行拍照記錄，至整個(gè)治療流程結(jié)束。患者治療至第6次、第16次、治療后半年、治療后1年行CT或MRI檢查，以影像結(jié)果可測(cè)量的瘤體三維方向最大徑為依據(jù)評(píng)價(jià)療效。治療期間，由于患者瘤體周圍正常組織水腫嚴(yán)重，于放射治療第14次行脫水治療。

2 結(jié) 果

2.1 皮膚反應(yīng)

治療1～3次，患者無(wú)任何不適感覺，尿道口皮膚無(wú)明顯色變；治療至第4次，患者訴排尿時(shí)尿道口燒灼感及尿道口皮膚間斷性瘙癢，此癥狀一直延續(xù)至治療第7次，照射野皮膚處出現(xiàn)一約60 mm×60 mm大小發(fā)紅區(qū)域，均沒(méi)有色素沉著、紅斑、干性脫皮樣改變，大小陰唇、陰道口、尿道口可見水腫，屬于放射性皮膚炎Ⅰ級(jí)(依據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0分級(jí))和放射性皮膚損傷Ⅰ級(jí)(依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織急性放射損傷分級(jí))。治療第8～16次，皮膚反應(yīng)同第7次，但排尿困難較放療前好轉(zhuǎn)，小便次數(shù)減少至6～8次/d。治療結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查，可見皮膚黏膜輕度發(fā)紅，表皮無(wú)破損，色素沉著減輕；治療后第2個(gè)月再次復(fù)查，色素沉著消失，皮膚黏膜完好，未發(fā)現(xiàn)Ⅱ級(jí)以上皮膚反應(yīng)。

2.2 治療效果

碳離子治療第6次時(shí)，患者行腹部CT及全身骨掃描檢查均顯示雙腎積水，膀胱殘余尿量41 mL(正常值范圍內(nèi))，自感尿路阻塞癥狀較前加重。病灶發(fā)紅，面積大小未見明顯變化。治療至第14次時(shí)，患者病灶水腫經(jīng)脫水治療后有所好轉(zhuǎn)，排尿困難程度恢復(fù)至放療前。治療結(jié)束行盆腔MRI檢查示尿道口有一25 mm×24 mm×18 mm大小類圓形短T1等T2結(jié)節(jié)影，T2壓脂呈稍高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化；病灶上方尿道管壁略增厚。與治療前(圖3A)比較，尿道口結(jié)節(jié)影較前變化不大，病灶水腫致尿路梗阻癥狀較前無(wú)明顯加重，實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定(SD)。至治療后6個(gè)月，患者外陰MRI檢查顯示，尿道口腫物約16 mm×15 mm×15 mm大小，腫瘤最大徑縮小約40%(圖3B)，實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)為部分緩解(PR)。治療后1年MRI檢查示病灶完全消失(圖3C)，實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)為完全緩解(CR)。但該患者由于家庭經(jīng)濟(jì)原因再未做其他治療，碳離子治療后1年，出現(xiàn)了腹股溝淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移(圖3D、E)。

A：治療前；B：治療后6個(gè)月；C：治療后1年原病灶完全消失；D：治療后1年腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；E：治療后1年肝轉(zhuǎn)移

3 討 論

尿道口黑色素瘤被認(rèn)為是一種預(yù)后差、耐輻射的腫瘤。研究顯示，患者接受手術(shù)及光子放射治療后，局部復(fù)發(fā)率高達(dá)71.4%[5]。本例患者在接受碳離子治療時(shí)，為了盡可能降低靶區(qū)周圍器官受量，體位采取截石位，在定位時(shí)用負(fù)壓袋固定身體，熱塑膜固定雙腿，在定位板上固定拖鞋，患者每次治療時(shí)雙腳放置于拖鞋內(nèi)，以保證每次治療時(shí)體位一致。擺位誤差計(jì)算結(jié)果顯示，在整個(gè)放療過(guò)程中，X、Y、Z三個(gè)方向上的擺位偏差較小，該定位方式穩(wěn)定、重復(fù)性較好，可為以后類似患者定位提供借鑒。

由于尿道口黑色素瘤的發(fā)病率較低，全世界至今報(bào)道的個(gè)案還不足200例[6]，目前尚無(wú)最佳的治療方式。迄今為止，手術(shù)切除被認(rèn)為是治療無(wú)轉(zhuǎn)移黑色素瘤的最佳方式[7]，但是并不是所有的患者都適合手術(shù)治療。本例患者年齡偏大，且患者本人及其家屬拒絕手術(shù)治療。此外，即使腫瘤已經(jīng)全部切除，局部腫瘤控制情況和患者的長(zhǎng)期生存率仍不令人滿意[8]。

據(jù)日本國(guó)立放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所(NIRS)報(bào)道，對(duì)惡性黑色素瘤及脈絡(luò)膜黑色素瘤頭頸部區(qū)域行碳離子放療后，其局部控制較好，頭頸部晚期或位置不佳的脈絡(luò)膜黑色素瘤和惡性黑色素瘤的碳離子治療5年局部控制率分別為92.8%和75.0%[9-10]。碳離子束具有獨(dú)特的生物學(xué)效應(yīng)，我院使用的線性二次模型(LQ模型)，可從理論上推導(dǎo)出碳離子束RBE與劑量的依賴關(guān)系。碳離子束的RBE值隨著治療深度增加逐漸上升并達(dá)到峰值，在布拉格峰位后迅速下降，從而保護(hù)正常組織[11-12]。本例患者使用碳離子放射治療尿道口黑色素瘤，治療后1年局部病灶完全消失，得到了腫瘤全部消除的良好局部控制結(jié)果，患者放射野周圍皮膚也有很好的保護(hù)，在整個(gè)治療過(guò)程中患者沒(méi)有發(fā)生Ⅲ級(jí)及以上嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)。

患者治療第6次后行腹部CT及全身骨掃描檢查均提示雙腎積水，但從治療前MRI、CT檢查結(jié)果判斷，雙腎積水為放療前已有診斷。因放療部位在尿道口，輸尿管不在射野內(nèi)，不會(huì)引起輸尿管水腫、纖維化改變，也不會(huì)引發(fā)雙腎積水。尿道堵塞原因考慮為本病侵犯尿道，放療中病變部位毛細(xì)血管通透性增加，靜脈充血，組織腫脹，導(dǎo)致病灶水腫加重，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀消失。同時(shí)，除泌尿系統(tǒng)癥狀外，患者無(wú)其他不適癥狀，治療依從性好，治療后生活質(zhì)量明顯提高，1年后局部病灶完全消失。但該例患者碳離子治療后未行其他治療，于1年后發(fā)生腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，提示黑色素瘤治療必須有多學(xué)科的整合方案，患者才能達(dá)到比較好的長(zhǎng)期生存率[13]。

多數(shù)情況下，黑色素瘤早期手術(shù)切除為最佳選擇。但是，其惡性程度高，即使處于疾病早期，也極易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。結(jié)合本例治療經(jīng)驗(yàn)，惡性黑色素瘤即使處于早期、病灶局限，在碳離子局部治療的同時(shí)，也應(yīng)積極行全身治療。目前全身治療的主要手段有化療、靶向治療及生物免疫治療等。惡性黑色素瘤最多見的突變基因?yàn)锽RAF基因，表現(xiàn)為V600E、V600K突變，此突變與惡性黑色素瘤的高侵襲性有關(guān)[14]。黃種人群常發(fā)生Kit基因突變，該基因與藥物治療有效性有關(guān)[15]。靶向治療在惡性黑色素瘤治療中取得了一定進(jìn)展，其中，伊馬替尼作為Kit基因突變抑制劑，成為對(duì)Kit基因突變患者具有針對(duì)性的小分子靶向藥物之一[16]。維羅菲尼和達(dá)拉菲尼對(duì)發(fā)生BRAFV600E突變的患者療效較好，有研究表明，維羅菲尼和達(dá)拉菲尼對(duì)超過(guò)50%的BRAFV600E突變患者有效[17]。另外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來(lái)臨床上應(yīng)用的一類新興的抗腫瘤藥物。CTLA-4單抗(如伊匹木單抗等)和PD-1單抗(如帕博利珠單抗、納武利尤單抗和特瑞普利單抗等)已經(jīng)成為中晚期惡性黑色素瘤的重要治療藥物。因此，臨床應(yīng)該在手術(shù)、放療及化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療、基因靶向治療等治療模式，從而延長(zhǎng)患者的生存期。

本研究通過(guò)對(duì)1例尿道口惡性黑色素瘤患者行碳離子放射治療的探索，探討了碳離子放射治療尿道口黑色素瘤的治療方案。未來(lái)碳離子或可成為治療尿道口惡性黑色素瘤的一種重要無(wú)創(chuàng)性的治療方法，但具體實(shí)施方案還有待大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證和完善。同時(shí)，如何在進(jìn)行碳離子束治療期間，聯(lián)合藥物等治療，以期降低腫瘤的轉(zhuǎn)移率以及復(fù)發(fā)率，從而提高患者整體預(yù)后，是后續(xù)的研究需要關(guān)注的重點(diǎn)。