王艷霞 孫國(guó)慶 宋俊霞

(1 河南圣德醫(yī)院放射治療科，河南 信陽 464000； 2 焦煤集團(tuán)中央醫(yī)院婦科)

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球女性生殖系統(tǒng)癌癥中位居第二，僅次于乳腺癌，其死亡率位居全球女性生殖系統(tǒng)腫瘤的首位[1]。近年來，我國(guó)宮頸癌患者的發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)，對(duì)女性的身心健康造成極大的危害。調(diào)查顯示，約有66.7%的宮頸癌患者確診時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[2]。目前，放療和化療是無法手術(shù)治療的宮頸癌患者最為常用的治療手段[3]。西妥昔單抗為分子靶向藥物，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與其配體結(jié)合，從而降低EGFR對(duì)腫瘤增殖、浸潤(rùn)的促進(jìn)作用[4]。研究顯示，宮頸癌患者血清中EGFR的表達(dá)水平增高，給予西妥昔單抗后可抑制其表達(dá)[5]，但是關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合放療對(duì)無法手術(shù)治療的宮頸癌患者的療效仍需探討。鑒于此，本研究針對(duì)108例無法手術(shù)治療的宮頸癌患者的資料進(jìn)行回顧性分析，探討該治療方案的臨床效果與安全性。

1 資料與方法

回顧性分析我院2013年1月—2015年9月收治的108例無法手術(shù)治療的宮頸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)活檢證實(shí)為宮頸癌，均明確臨床分期且臨床資料完整者；②腫瘤直徑≥4 cm、盆腔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移者；③因無法耐受切除手術(shù)、預(yù)期手術(shù)效果不佳、患者自身意愿等原因未實(shí)施手術(shù)者；④隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)施其他方案治療者；②轉(zhuǎn)移性宮頸癌或切除術(shù)后復(fù)發(fā)者；③耐受性差中斷治療者；④伴有其他臟器功能障礙者；⑤存在精神障礙或其他系統(tǒng)性疾病者；⑥妊娠期或哺乳期女性患者。根據(jù)治療方式不同，分為基礎(chǔ)化療+放療組(A組)52例和西妥昔單抗聯(lián)合放化療組(B組)56例。

A組患者均采用的是基礎(chǔ)化療+放療?；A(chǔ)化療方案包括順鉑、氟尿嘧啶+順鉑、順鉑+多西紫杉醇(DP)方案和順鉑+紫杉醇(TP)方案，均靜脈滴注，持續(xù)治療2個(gè)周期。放療：采用320排CT增強(qiáng)掃描定位的精準(zhǔn)放療，照射范圍上界：第4、5腰椎間；下界：閉孔下緣；外界：兩側(cè)真骨盆外1.5 cm，盆腔放射劑量45 Gy/25 F，若患者陰道受侵，則需再給予陰道受侵部位補(bǔ)量20 Gy/4 F，總療程為7周。

B組在A組放化療的基礎(chǔ)上給予西妥昔單抗治療。西妥昔單抗(德國(guó)默克里昂制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：S20050095，規(guī)格：100 mg∶20 mL)，初始劑量以400 mg/m2體表面積靜脈滴注120 min，其后每周250 mg/m2體表面積靜脈滴注60 min，每周1次，持續(xù)7周。

記錄兩組患者治療前和治療后1個(gè)月時(shí)血清中鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)、糖類抗原125(CA125)和癌胚抗原(CEA)水平，以及治療后1個(gè)月內(nèi)不良反應(yīng)，主要包括惡心、嘔吐、便秘、骨髓抑制、痤瘡樣皮疹、生殖系感染、膀胱刺激征等癥狀。患者的臨床療效參照《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)——RECIST》評(píng)價(jià)[6]，可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)與進(jìn)展(PD)。CR：目標(biāo)病灶消失且維持≥4周；PR：目標(biāo)病灶體積縮小≥30%且維持≥4周；SD：目標(biāo)病灶體積縮小<30%或增大<30%，且維持≥4周；PD：目標(biāo)病灶體積增大≥30%或出現(xiàn)新病灶。隨訪3年，隨訪方式為電話或到院復(fù)診，計(jì)算兩組患者3年生存比例。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般資料比較

A組患者年齡29～65歲，平均(42.45±6.83)歲；其中原位癌10例，浸潤(rùn)癌42例；病理類型：鱗癌43例，腺癌7例，腺鱗癌2例；臨床分期：Ⅱb期25例，Ⅲa期7例，Ⅲb期10例，Ⅳ期10例；化療方案：順鉑方案7例，氟尿嘧啶+順鉑方案15例，DP方案16例，TP方案14例。B組患者年齡26～63歲，平均(42.42±6.96)歲；其中原位癌9例，浸潤(rùn)癌47例；病理類型：鱗癌45例，腺癌8例，腺鱗癌3例；臨床分期：Ⅱb期27例，Ⅲa期8例，Ⅲb期11例，Ⅳ期10例；化療方案：順鉑方案8例，氟尿嘧啶+順鉑方案16例，DP方案17例，TP方案15例。兩組患者的一般臨床資料比較差異無顯著性(P>0.05)。

2.2 兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)各指標(biāo)比較

B組患者的臨床療效優(yōu)于A組(Z=10.78，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例(χ/%)]

兩組患者治療后1個(gè)月時(shí)血清中SCC、CA125、CEA水平較治療前均顯著下降(t=16.80～23.71，P<0.05)；B組患者治療前后血清中SCC、CA125、CEA水平的差值全部顯著高于A組(t=-27.95～-4.40，P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清中腫瘤標(biāo)志物水平比較

兩組患者治療后1個(gè)月內(nèi)惡心、嘔吐、便秘、骨髓抑制、生殖系感染的不良反應(yīng)發(fā)生比例比較無顯著差異(P>0.05)；A組患者痤瘡樣皮疹、膀胱刺激征發(fā)生比例比較明顯低于B組(P=0.04、0.02)；A、B組患者3年生存比例為69.23%、80.36%，兩組比較有顯著差異(χ2=5.14，P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療前后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(χ/%)]

3 討 論

宮頸癌的發(fā)生與多種因素存在密切關(guān)聯(lián)，該病常見的危險(xiǎn)因素包括人乳頭瘤病毒感染、吸煙、多個(gè)性伴侶等[7-8]。目前臨床上針對(duì)無法手術(shù)治療的宮頸癌患者多主張實(shí)施放化療，但是療效不甚理想，且安全性不佳，患者的遠(yuǎn)期生存率較低。研究顯示，在無法手術(shù)治療的宮頸癌患者中同步放化療可有效提高療效，且并不會(huì)顯著增高不良反應(yīng)發(fā)生率，還可提高遠(yuǎn)期生存率，但理想的聯(lián)合放化療方案仍有待進(jìn)一步探討[9]。西妥昔單抗對(duì)鼻咽癌放療患者具有增敏作用，且能夠抑制宮頸癌組織中EGFR的表達(dá)，故本研究嘗試將該藥物與放化療聯(lián)用治療無法手術(shù)治療的宮頸癌患者。

西妥昔單抗屬于一種特異性的EGFR人鼠嵌合型免疫球蛋白抗體，能夠與人體正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的EGFR胞外段特異性結(jié)合，從而對(duì)EGFR與其配體的結(jié)合過程產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，有助于阻斷受體相關(guān)激酶的磷酸化，抑制細(xì)胞增殖，還可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10-11]。研究顯示，西妥昔單抗能夠控制惡性腫瘤患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和金屬蛋白激酶的產(chǎn)生，啟動(dòng)抗體依賴性免疫細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，通過上述多種途徑發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[12]。精準(zhǔn)放療是目前常用的放療手段，能充分考慮到放療對(duì)機(jī)體正常組織的損害，從而盡可能縮小放療范圍，并最大程度發(fā)揮對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞殺滅作用[13]。在精準(zhǔn)放療實(shí)施過程中，臨床醫(yī)師能夠借助計(jì)算機(jī)對(duì)惡性腫瘤患者進(jìn)行個(gè)體化治療，不僅能滿足不同劑量梯度，還可提高局部腫瘤的滅活度，降低副作用[14]。本研究結(jié)果示，B組患者臨床療效明顯優(yōu)于A組，提示在單純基礎(chǔ)化療和精準(zhǔn)放療同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用西妥昔單抗對(duì)無法手術(shù)治療的宮頸癌患者臨床效果良好。

SCC屬于腫瘤相關(guān)抗原，存在于鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞漿內(nèi)，其水平升高與宮頸鱗癌患者的臨床特征緊密相關(guān)，且能夠預(yù)測(cè)患者的遠(yuǎn)期生存率，即血清中SCC水平越高，宮頸鱗癌患者的遠(yuǎn)期生存率越低，兩者呈負(fù)相關(guān)[15-16]。CA125在宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤患者血清中的水平均異常升高，與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分化程度均呈明顯相關(guān)性，且該因子水平能夠用于預(yù)測(cè)放化療效果，指導(dǎo)臨床治療方案的選擇[17]。CEA屬于一種蛋白多糖復(fù)合物，廣泛存在于結(jié)腸癌、宮頸癌、肝癌等惡性腫瘤中，具有人胚胎抗原決定簇，是廣譜腫瘤標(biāo)志物，且與宮頸癌患者的臨床病理特征均具有密切的關(guān)系[18]。本次研究中將西妥昔單抗與放療聯(lián)合應(yīng)用于實(shí)施基礎(chǔ)化療的無法手術(shù)治療的宮頸癌患者中，結(jié)果顯示治療1個(gè)月以后，兩組患者血清中SCC、CA125、CEA水平均較治療前顯著下降，B組患者治療前后血清中SCC、CA125、CEA水平的差值均顯著高于A組，提示對(duì)無法手術(shù)治療的宮頸癌患者給予西妥昔單抗聯(lián)合放化療能夠顯著控制其血清腫瘤標(biāo)志物水平。

本研究結(jié)果顯示，治療后1個(gè)月內(nèi)，兩組患者惡心、嘔吐、便秘、骨髓抑制、生殖系感染發(fā)生比例差異無顯著性，A組患者痤瘡樣皮疹、膀胱刺激征發(fā)生比例明顯低于B組，B組患者3年生存比例明顯高于A組，提示西妥昔單抗聯(lián)合放療可增加無法手術(shù)治療的宮頸癌患者痤瘡樣皮疹、膀胱刺激征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，也可提高3年生存比例。痤瘡樣皮疹、膀胱刺激征分別是西妥昔單抗、放療常見的不良反應(yīng)，提示臨床醫(yī)生在治療過程中需注意觀察患者局部皮膚是否有異常，是否有膀胱刺激征表現(xiàn)，做好預(yù)防和控制。有研究顯示，西妥昔單抗能夠增強(qiáng)鼻咽癌患者對(duì)放療的敏感性，提高有效性，從而有助于提升遠(yuǎn)期生存率[19-20]。但是西妥昔單抗是否能夠增強(qiáng)無法手術(shù)治療的宮頸癌患者放療的敏感性，仍需進(jìn)一步探討。

綜上，在無法手術(shù)治療的宮頸癌患者中行西妥昔單抗聯(lián)合基礎(chǔ)放化療，不僅能夠提升療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，還可提高患者3年生存比例。但是該方案可增加痤瘡樣皮疹和膀胱刺激征的發(fā)生比例，需引起高度重視。另外，本研究仍存在明顯不足：①隨訪時(shí)間短，治療后5年的生存率仍需隨訪統(tǒng)計(jì)；②西妥昔單抗是否能夠增強(qiáng)此類患者放療的敏感性及其作用機(jī)制仍有待深入探討。