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    活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)療法治療腦心綜合征的Meta分析

    2021-02-14 08:12:22郭智鈺滕羽鷗曹天雨任俊逸王梓亭
    西部中醫(yī)藥 2021年12期
    關(guān)鍵詞:腦心異質(zhì)性例數(shù)

    郭智鈺,滕羽鷗,曹天雨,任俊逸,王梓亭,孟 偉△

    1北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京100700;2北京中醫(yī)藥大學(xué);3卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院環(huán)境醫(yī)學(xué)院

    腦心綜合征(cerebral-cardiac syndrome,CCS)是指因急性腦血管疾病引起的繼發(fā)性心臟損傷,主要表現(xiàn)為心電活動(dòng)紊亂及心臟功能異常[1]。左心室壁運(yùn)動(dòng)異常,同時(shí)排除冠狀動(dòng)脈責(zé)任血管病變,是構(gòu)成診斷的重要因素[2-3]。目前我國的急性腦血管病發(fā)病率約為1596/10萬[4]。腦心綜合征是腦卒中較為常見的并發(fā)癥。據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì),13%~29%的缺血性腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)心臟收縮功能異常[5-6],65%的患者會(huì)出現(xiàn)新發(fā)心電圖異常[7],腦心綜合征是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。目前,CCS的病理機(jī)制尚無定論,西醫(yī)治療較為被動(dòng),主要以早期監(jiān)測(cè)、對(duì)癥治療為主,有效的預(yù)防和明確的干預(yù)措施尚在探索中[8]。

    中醫(yī)方面,有觀點(diǎn)認(rèn)為CCS屬于中風(fēng)合并心悸、中風(fēng)合并胸痹的范疇,治療主張“腦心同治”[9],能夠有效改善預(yù)后[10]。腦心在生理上聯(lián)系密切;督脈“入絡(luò)腦,貫心”,足太陽膀胱經(jīng)“屬腦,絡(luò)心”,絡(luò)脈是心腦相連的生理基礎(chǔ);腦心綜合征并發(fā)于“中風(fēng)”之后,其共同的病機(jī)基礎(chǔ)在于“血瘀”,而活血化瘀是治療血瘀證的基本療法。目前國內(nèi)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)中醫(yī)活血化瘀法聯(lián)合常規(guī)療法治療腦心綜合征有效,并初步探討了中醫(yī)藥療法的作用靶點(diǎn)和干預(yù)機(jī)制[11]。但目前相關(guān)臨床試驗(yàn)的研究質(zhì)量及臨床療效并未得到客觀評(píng)價(jià);因此有必要對(duì)中醫(yī)藥治療該病的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),為中醫(yī)藥治療腦心綜合征提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫,搜集中英文公開發(fā)表的關(guān)于聯(lián)合中藥治療腦心綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT),檢索時(shí)限均從建庫至2020年6月。

    1.2 檢索策略采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。中文檢索詞包括:腦心綜合征、活血化瘀、中醫(yī)、中醫(yī)藥、辨證治療。英文檢索詞包括:brain heart syndrome、cardio cerebral syndrome、neurogenic stunned myocardium、promoting blood and removing stasis、bloodactivating and stasis-resolving therapy、Huoxue-huayu、Chinese medicine、Chinese traditional、Chinese herbal,并選擇RCT研究。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入:1)研究類型:RCT研究。2)研究對(duì)象:納入符合急性腦血管疾病并發(fā)腦心綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。3)干預(yù)措施:(1)對(duì)照組采用急性腦血管疾病常規(guī)治療,試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀類中藥治療(納入文獻(xiàn)中明確說明所采用的中藥療法主要為“活血化瘀”,或所采用的中成藥、中成藥注射劑說明書明確提及“活血化瘀”功效,劑量、劑型、用法及療程不限)。(2)對(duì)照組采用急性腦血管疾病常規(guī)治療聯(lián)合西藥治療心臟并發(fā)癥(如心律失常),試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀類中藥治療。4)結(jié)局指標(biāo):(1)主要結(jié)局指標(biāo):臨床有效率;(2)次要結(jié)局指標(biāo):心律失常發(fā)生率、心電圖缺血性ST-T改變率、心肌酶水平異常率、心功能異常率、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(national institute of health stroke scale,NIHSS);(3)安全性指標(biāo):不良反應(yīng)發(fā)生率及具體記錄。其中,臨床有效率為臨床癥狀及心臟功能改善情況。

    臨床有效率(%)=(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除:1)非活血化瘀療法;2)非臨床研究;3)結(jié)局指標(biāo)不包含觀察的主要結(jié)局指標(biāo);4)對(duì)照或共同干預(yù)措施含中藥;5)干預(yù)措施中含有除外活血化瘀方案的其他措施的研究。

    1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后,進(jìn)一步閱讀全文,以確定是否納入。并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.3.0版(Cochrane Reviewer′s Handbook 5.3.0),針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),如遇分歧,則經(jīng)討論解決或由第三方協(xié)助解決。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:1)是否是隨機(jī)序列;2)是否有分配方案隱藏;3)是否對(duì)受試者和工作人員采用盲法;4)是否對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)的評(píng)估采用盲法;5)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性;6)選擇性報(bào)告研究結(jié)果;7)其他偏倚來源。

    1.6 觀察指標(biāo)對(duì)被納入研究患者的臨床療效、心電圖指標(biāo)、神經(jīng)功能缺損評(píng)分及安全性方面進(jìn)行Meta分析。

    1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo),各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。計(jì)量資料治療組與對(duì)照組的NIHSS分?jǐn)?shù)采用為效應(yīng)指標(biāo),NIHSS的差值采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)量,納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1),同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性,則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源,在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理,或只進(jìn)行描述性分析。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2528篇,經(jīng)逐層篩選后,最終納入25個(gè)RCT[12-36],共計(jì)2936例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

    2.2 文獻(xiàn)特征納入研究文獻(xiàn)的基本特征見表1。

    表1 納入研究的25篇文獻(xiàn)基本特征

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 臨床有效率共25項(xiàng)研究[12-36]報(bào)道了臨床總體有效率,共納入2936例患者。其中24項(xiàng)研究[12-35]以臨床癥狀、心臟功能(心電圖療效、心肌酶水平、心功能水平或其中1~2項(xiàng))為主要療效標(biāo)準(zhǔn),1項(xiàng)研究[36]以NIHSS評(píng)分、心臟功能為主要療效標(biāo)準(zhǔn)。各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.97,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型,可知觀察組臨床總體有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.26,95%CI[1.21,1.30],P<0.000 01)。見圖2。

    圖2 兩組臨床有效率比較的森林圖

    2.3.2 心律失常率共有13項(xiàng)研究[13-15,18-19,22-24,26-27,30,33,36]報(bào)道了治療前后的心律失常例發(fā)生例數(shù),共納入958例患者,各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.74,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療后的心律失常數(shù)低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.41,95%CI[0.32,0.52],P<0.000 01)。見圖3。

    圖3 兩組心律失常率比較的森林圖

    2.3.3 ST-T異常率共有7項(xiàng)研究[13,19,22,24,26-27,36]報(bào)道了治療前后的心電圖缺血性ST-T段改變例數(shù),共納入721例患者,各研究間具有輕度異質(zhì)性(P=0.39,I2=5%),采用固定效應(yīng)模型分析,分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療后的ST-T改變例數(shù)低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.34,95%CI[0.27,0.42],P<0.000 01)。見圖4

    圖4 兩組ST-T異常率比較的森林圖

    2.3.4 心肌酶水平異常率 共有6項(xiàng)研究[13,19,24,26-27,36]報(bào)道治療前后的心肌酶水平升高的例數(shù),其中共納入161例患者,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.91,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組在治療后心肌酶異常水平的患者例數(shù)少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.37,95%CI[0.21,0.66],P=0.000 8)。見圖5。

    圖5 兩組心肌酶水平異常率比較的森林圖

    2.3.5 心功能水平異常率共有3項(xiàng)研究[24,27,36]報(bào)道治療前后心功能異常的例數(shù),共納入25例患者,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究無明顯異質(zhì)性(P=0.98,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型,分析結(jié)果顯示試驗(yàn)組在治療后的心功能異常數(shù)與對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.40,95%CI[0.16,1.00],P=0.05)。見圖6。

    圖6 兩組心功能水平異常率比較的森林圖

    2.3.6 NIHSS評(píng)分其 中5項(xiàng) 研 究[21-22,26,35-36]報(bào)道了NIHSS的評(píng)分,包括727例患者,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間存在重度異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=92%),進(jìn)行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)剔除任何一項(xiàng)研究未能減少研究間異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,可知試驗(yàn)組治療后的NIHSS評(píng)分、神經(jīng)功能缺損程度均低于對(duì)照組[MD=-4.43,95%CI(-6.27,-2.59),P<0.000 01]。見圖7。

    圖7 兩組NIHSS評(píng)分比較的森林圖

    2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率共有5項(xiàng)研究[16,18,20-21,23]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生事件,共納入460名患者,常見不良反應(yīng)包括心動(dòng)過緩、肝酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、咳嗽、胃腸道反應(yīng)(腹瀉、嘔吐等)、應(yīng)激性潰瘍、低血壓、頭暈等,罕見不良反應(yīng)為皮疹;異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各項(xiàng)研究間具有中度異質(zhì)性(P=0.09,I2=51%),考慮是樣本量較小所致,對(duì)其進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示中成藥組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(RR=0.41,95%CI[0.23,0.74],P=0.003),中藥注射組、試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(RR=0.52,95%CI[0.32,0.84],P=0.008)。見圖8。

    圖8 中藥劑型亞組不良反應(yīng)比較的森林圖

    2.3.8 發(fā)表偏倚分析采用倒漏斗圖對(duì)臨床有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析,所有RCT研究分布于“漏斗”內(nèi)部,顯示所納入的研究異質(zhì)性較??;使用R軟件采用Egger’s法對(duì)漏斗圖進(jìn)行不對(duì)稱檢驗(yàn),P=0.3704,說明漏斗圖大致對(duì)稱,不存在明顯的發(fā)表偏倚;其余研究項(xiàng)目因納入研究較少,無法用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。見圖9。

    圖9 文獻(xiàn)臨床有效率的漏斗圖

    3 討論

    目前,CCS的病機(jī)尚未明確,其發(fā)生可能與島葉皮質(zhì)、丘腦下部損傷,自主神經(jīng)功能失調(diào),兒茶酚胺的過度釋放以及全身炎癥反應(yīng)相關(guān)[5]。近年來,活血化瘀類中藥治療CCS的臨床試驗(yàn)不斷增加,相關(guān)藥理學(xué)機(jī)制方面的研究也取得了一定的進(jìn)展。研究[37]表明,丹紅注射液能夠抑制絡(luò)氨酸羥化酶活性,保護(hù)腦部,同時(shí)能上調(diào)心梗模型中凋亡抑制基因Bcl-2蛋白的表達(dá),起到保護(hù)心臟的作用[38];參松養(yǎng)心膠囊可阻滯心室肌細(xì)胞模型中的Na+、K+、Ca2+等多離子通道[39]。研究[18]證實(shí),在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊可改善患者血清中兒茶酚胺的濃度,降低心律失常的發(fā)生率?!端貑枴ゐ粽撈费裕骸靶闹魃碇}”。心腦以血脈相連,腦得脈中血?dú)忮櫡降靡园l(fā)揮正常生理功能。CCS屬中醫(yī)“中風(fēng)”“心悸”“胸痹”等范疇。臨床上雖然個(gè)體病機(jī)病因較為復(fù)雜,但總不外本虛標(biāo)實(shí),血瘀為重要的病理產(chǎn)物之一,是腦心同病共同的病理基礎(chǔ),瘀血阻滯腦絡(luò)則經(jīng)脈失養(yǎng),發(fā)為口眼歪斜、肢體麻木等中風(fēng)表現(xiàn);瘀血阻滯心脈則血行不暢,發(fā)為胸痹、心悸等。

    本研究所納入文獻(xiàn)的對(duì)照組治療方案以處理原發(fā)疾病及對(duì)癥支持治療為主。試驗(yàn)組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用以活血化瘀功效為主的中藥注射劑、中成藥或湯藥治療。結(jié)果顯示,試驗(yàn)組在改善心電圖指標(biāo)、心肌酶水平及神經(jīng)功能缺損方面優(yōu)于常規(guī)治療組:在主要結(jié)局指標(biāo)中,聯(lián)合中藥的治療組的臨床有效率更高,在心電圖異常率、心律失常率、ST-T異常率、心肌酶水平異常率及NIHSS評(píng)分方面明顯低于常規(guī)治療組,且能降低不良反應(yīng)事件發(fā)生率。但在心功能異常率方面兩組無明顯差異,考慮可能與CCS患者患病時(shí)間較短,對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及射血分?jǐn)?shù)的影響相對(duì)較小,且治療時(shí)間相對(duì)較短,無法在短期內(nèi)體現(xiàn)出心功能的明顯變化相關(guān)。

    本研究亦存在一定局限性:1)所納入文獻(xiàn)的質(zhì)量相對(duì)較低,應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際謹(jǐn)慎解釋和應(yīng)用評(píng)價(jià)結(jié)果,納入的各項(xiàng)研究均未描述隨機(jī)隱藏方法,未描述是否使用盲法,故應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估;2)在神經(jīng)功能改善方面,僅5篇納入文獻(xiàn)對(duì)NIHSS評(píng)分進(jìn)行了評(píng)價(jià),且存在較大異質(zhì)性,對(duì)于神經(jīng)功能亦缺乏對(duì)遠(yuǎn)期療效的評(píng)價(jià),不足以評(píng)價(jià)活血化瘀療法對(duì)于改善神經(jīng)功能的影響;3)納入的研究所使用的活血化瘀類中藥劑型較多,且包含其他中醫(yī)治法,患者的中醫(yī)證型和干預(yù)療程不一致,難以進(jìn)行大規(guī)模的系統(tǒng)評(píng)價(jià),無法提供更有力的證據(jù)支持;4)本研究未檢索灰色文獻(xiàn),可能存在發(fā)表偏倚。

    綜上所述,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀法治療腦心綜合征能夠保護(hù)心臟,提高臨床有效率,降低不良反應(yīng)事件發(fā)生率。活血化瘀法可作為腦心綜合征的聯(lián)合用藥,但受納入研究質(zhì)量的限制,及中藥種類的差異,上述結(jié)論尚需要開展更多高質(zhì)量研究。同時(shí),也提示未來進(jìn)行此類研究時(shí),應(yīng)同時(shí)選擇心臟疾病通用測(cè)量指標(biāo),增加神經(jīng)系統(tǒng)功能評(píng)定方面及長期療效評(píng)價(jià)方面的指標(biāo);活血化瘀法治療不同類型腦血管疾病并發(fā)的CCS的作用可做為未來的研究方向。

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