黃驍 項建斌

直腸癌是常見的消化道的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，2015年我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率為28.20/10萬，在惡性腫瘤中排名第三，死亡率則高達13.61/10萬［1］，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是其致死的主要原因，但尚缺乏有效的治療手段。隨著骨盆內(nèi)的解剖學(xué)和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，臨床工作者們不斷提出新穎的治療方式，期待尋找到最佳治療方案，但目前仍未有明確有效的治療規(guī)范，這嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及生存期。本文綜述了局部復(fù)發(fā)直腸癌（locally recurrent rectal cancer，LRRC）的預(yù)測因素、復(fù)發(fā)分類系統(tǒng)及手術(shù)治療的新嘗試。

一、局部復(fù)發(fā)的定義

LRRC是指通過根治性手術(shù)治療直腸癌后，術(shù)野出現(xiàn)與原發(fā)性腫瘤有較高生物相似性的病灶，包括伴/不伴遠處轉(zhuǎn)移。局部復(fù)發(fā)部位包括吻合口及周圍組織、骶前區(qū)、盆腔側(cè)壁等，遠處轉(zhuǎn)移多出現(xiàn)在肝臟以及肺部。

隨著全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）和圍手術(shù)期放、化療等治療措施的開展，LRRC的發(fā)生率多已下降至10%以下［2-4］。但通過癥狀發(fā)現(xiàn)的LRRC多已發(fā)展至疾病晚期，臨床處理棘手，患者預(yù)后較差，所以通過術(shù)后隨訪，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)是十分重要的，有復(fù)發(fā)危險因素的患者應(yīng)加強定期隨訪。

二、LRRC的新預(yù)測因素

目前直腸癌局部復(fù)發(fā)的預(yù)測因素可分為腫瘤特征和治療兩方面。

多種腫瘤相關(guān)的特征與直腸癌的局部復(fù)發(fā)有關(guān)，臨床上常使用的預(yù)測指標(biāo)包括：原發(fā)性腫瘤的高T/N分期、黏液性直腸癌、下段直腸癌、腫瘤出芽、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、周圍神經(jīng)受侵犯、壁外靜脈侵犯、術(shù)前血清CEA水平＞6.0 ng/mL、放療后腫瘤大?。?0 mm等；為更準(zhǔn)確預(yù)測LRRC的發(fā)生，Khan等［5］回顧以往文獻中局部復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素后，綜合T分期、N分期、黏液組織學(xué)、腫瘤距肛門的距離、環(huán)周切緣＜2 mm、遠端切緣陽性、淋巴血管受累、缺乏新輔助放療等八個特征及其在各研究中的合并比值比（odds，ratio，OR），按照OR權(quán)重大小建立了目前第一套局部復(fù)發(fā)預(yù)測的評分系統(tǒng)，希望通過該系統(tǒng)識別高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，針對性的加強隨訪計劃，該研究納入文獻質(zhì)量較好，且多數(shù)研究是在亞洲國家進行，這使該評分系統(tǒng)更具代表性，但該系統(tǒng)仍需要在大量直腸癌患者中進行驗證。一些研究者還致力于建立基于基因水平的復(fù)發(fā)預(yù)測模型，結(jié)直腸癌分型聯(lián)盟［6］綜合了已有6個基因分類系統(tǒng)提出包含4種亞型的CRC分類系統(tǒng)：CMS1（免疫微衛(wèi)星不穩(wěn)定型）、CMS2（染色體不穩(wěn)定，WNT和MYC信號激活）、CMS3（以代謝失調(diào)為特征）、CMS4（轉(zhuǎn)化生長因子-β活化，基質(zhì)破壞和血管生成），其中CMS4型有著更差的總生存期和無復(fù)發(fā)生存期（OS：CMS4vs.CMS1，HR：1.55；CMS4vs.CMS2HR：1.94；CMS4vs.CMS3，HR：1.72。RFS：CMS4vs.CMS1，HR：1.77；CMS4vs.CMS2，HR：1.70；CMS4vs.CMS3，HR：1.74），CMS2型在腫瘤復(fù)發(fā)后有著更高的生存率，CMS1型復(fù)發(fā)后生存率較差（CMS4vs.CMS1，HR：0.60；CMS3vs.CMS1，HR：0.6；CMS2vs.CMS1，HR：0.35）。Lu等［7］通過微陣列薈萃分析確定了479個Ⅱ期結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)相關(guān)基因，并根據(jù)其中26個基因建立了隨機生存森林模型計算的風(fēng)險評分系統(tǒng)，在其研究中根據(jù)該系統(tǒng)劃分的高危組的復(fù)發(fā)風(fēng)險明顯高于低危組（HR：1.824，P=0.025）。Kamal等［8］發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)浸潤的自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞（M1和M2）、CD4+記憶激活T細胞等細胞均與腫瘤復(fù)發(fā)具有相關(guān)性，其中CD4+記憶激活細胞在四個數(shù)據(jù)集的聯(lián)合分析中預(yù)測能力最強（HR：0.93，F(xiàn)DR=0.0001）。

治療方案的選擇與實施同樣影響著直腸癌局部復(fù)發(fā)概率。手術(shù)聯(lián)合新輔助治療與輔助治療被視為中下段進展期直腸癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)方案，缺乏新輔助治療/輔助治療是直腸癌局部復(fù)發(fā)的高危因素；新輔助治療與手術(shù)治療的間隔時間存有爭議，九周以上的間隔時間被認(rèn)為可以提高直腸癌患者術(shù)后的病理完全緩解（pCR）率及無病生存期（DFS），降低遠處復(fù)發(fā)率，但對局部復(fù)發(fā)率無影響［9］；而對于新輔助治療后出現(xiàn)臨床完全緩解（cCR）或pCR的患者而言，觀察和等待（W&W）策略是否會增加患者局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險仍未形成共識，Pinto等［2］回顧了16例W&W策略和60例手術(shù)治療患者的長期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩組在出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、遠處復(fù)發(fā)、死亡三方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與以往的相關(guān)研究結(jié)果一致，但目前仍然缺少隨機臨床試驗的證據(jù)證明該策略的有效性及安全性。某些直腸癌手術(shù)方式也被認(rèn)為會增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險，經(jīng)括約肌間切除術(shù)（intersphincteric resection，ISR）常作為低位直腸癌的保留括約肌的手術(shù)方式，但在日本的一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，ISR的局部復(fù)發(fā)率明顯高于低位前切除術(shù)組（11.5%vs.4.1%）、腹會陰聯(lián)合切除術(shù)組（11.5%vs.7.5%），T3和T4期患者的局部復(fù)發(fā)率尤其高，因此應(yīng)嚴(yán)格篩選行ISR的患者［3］。始于2010年的經(jīng)肛直腸系膜切除術(shù)（transanal total mesorectal excision，TaTME）因自下向上進入直腸系膜平面的手術(shù)方式，改善了遠端直腸的可視化，降低了CRM（+）的比例［10］，迅速成為低位直腸腫瘤的熱門手術(shù)方案。我國TaTME注冊合作中心的一項大樣本觀察性研究報道了TaTME較優(yōu)的短期結(jié)果：術(shù)后發(fā)生率為18.4%，完整TME率為81.9%，CRM陽性率為2.8%［11］，相似的短期結(jié)果也在國際TaTME注冊合作中心的報道中得到證實［12］。但目前對于TaTME的長期預(yù)后仍存在爭議，Wasmuth等［13］報道了挪威7家醫(yī)院的157例TaTME手術(shù)患者，其中3家醫(yī)院在進行5例TaTME后放棄該術(shù)式，研究結(jié)果顯示局部復(fù)發(fā)率為7.6%，累計2.4年的局部復(fù)發(fā)率為11.6%，且在早期隨訪中出現(xiàn)了與傳統(tǒng)復(fù)發(fā)模式不符的盆腔多灶性復(fù)發(fā)，Wasmuth認(rèn)為多灶性的復(fù)發(fā)模式可能與直腸內(nèi)氣體壓力和長時間的手術(shù)操作了增加腫瘤細胞滲漏到盆腔的概率有關(guān)；此外，鑒于局部復(fù)發(fā)的病例平均分布于各個中心，特殊的復(fù)發(fā)模式也出現(xiàn)在較晚行TaTME的患者中，Wasmuth認(rèn)為問題可能出現(xiàn)在技術(shù)本身，學(xué)習(xí)曲線并無顯著的影響?；诋惓５膹?fù)發(fā)情況，挪威已決定禁止TaTME的應(yīng)用；英國和愛爾蘭結(jié)直腸病學(xué)協(xié)會也于2020年7月停止了TaTME的推廣，建議只有具有合格的技術(shù)和設(shè)備的大容量中心才能繼續(xù)提供TaTME［14］。但詳細分析報道152例TaTME手術(shù)的研究中指出，數(shù)量最多的醫(yī)院在4年內(nèi)僅進行了57例手術(shù)，剩余95例分布于其余3家醫(yī)院，而第一次TaTME國際培訓(xùn)研討會建議為了達到TaTME手術(shù)的最佳質(zhì)量，每年至少要在同一中心進行14例手術(shù)［15］，挪威的醫(yī)生可能并未克服學(xué)習(xí)曲線，13%的R1切除率也佐證了該觀點。最近來自荷蘭［16］、加拿大［4］的兩項多中心研究報道的局部復(fù)發(fā)率（荷蘭：6.6%；加拿大：3.6%）顯著低于上述研究，且在加拿大的研究中13.6%的復(fù)發(fā)患者出現(xiàn)在前10例TaTME手術(shù)中，荷蘭的研究中第1～10例TaTME手術(shù)3年的預(yù)計局部復(fù)發(fā)率高達14%，隨著手術(shù)經(jīng)驗的增加，局部復(fù)發(fā)率可下降至6%以下，因此筆者認(rèn)為TaTME術(shù)式的學(xué)習(xí)曲線對局部復(fù)發(fā)的影響是可能存在的；在關(guān)于TaTME安全性的更高級證據(jù)發(fā)表之前，一個明確的結(jié)構(gòu)化培訓(xùn)是必不可少的，所有新加入術(shù)者均應(yīng)接受嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的培訓(xùn)，在取得培訓(xùn)合格證書后最初的幾例TaTME手術(shù)應(yīng)邀請有豐富TaTME經(jīng)驗的術(shù)者監(jiān)督指導(dǎo)，幫助其安全度過陡峭的學(xué)習(xí)曲線期；且術(shù)者在TaTME術(shù)式的初期嘗試階段，應(yīng)避免選擇手術(shù)難度大的病例進行技術(shù)的鍛煉，防止出現(xiàn)不良的手術(shù)結(jié)局。手術(shù)完成的情況同樣影響著直腸癌局部復(fù)發(fā)的概率，環(huán)周切緣（CRM）陽性、遠端切緣＜10 mm、術(shù)中腫瘤穿孔、術(shù)后發(fā)生吻合口漏是增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險的關(guān)鍵因素；以往的觀念中，TME的質(zhì)量在很大程度上會決定腫瘤的長期結(jié)果，但在一項大樣本的Ⅲ期隨機臨床試驗中發(fā)現(xiàn)術(shù)中行腸系膜內(nèi)切除與行完整腸系膜切除在局部復(fù)發(fā)（HR：1.47，P=0.3）和遠處轉(zhuǎn)移（HR：1.34，P=0.08）方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義［17］。

三、局部復(fù)發(fā)直腸癌的復(fù)發(fā)模式

R0（切緣陰性）切除仍是LRRC最重要的預(yù)后預(yù)測因素，目前國際上有多種LRRC分類方法用于預(yù)測LRRC的可切除性和預(yù)后，包括梅奧診所從固定部位和固定點數(shù)兩方面所提出F分類系統(tǒng)［18］、Yamada等［19］為了預(yù)測生存率所提出的分類系統(tǒng)等。臨床上常用的分類包括Leeds［20］與MSKCC［21］（紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心）局部復(fù)發(fā)直腸癌分類，前者根據(jù)復(fù)發(fā)病灶在盆腔內(nèi)的累及范圍分類，后者分類的依據(jù)是復(fù)發(fā)病灶在盆腔內(nèi)的位置和受累的結(jié)構(gòu)，Leeds分類中的中央型包含了前向復(fù)發(fā)和中央復(fù)發(fā)（如表1）。目前沒有任何分類方式是被證明優(yōu)于其他分類方法的，所有的分類方法都是為了更加準(zhǔn)確評估患者病情及預(yù)測手術(shù)的R0切除率，避免無意義的手術(shù)及防止因高估病情讓患者失去手術(shù)治療的機會。但每種分類都有其不足之處，例如梅奧診所的分類依據(jù)僅從固定點數(shù)出發(fā)，并沒有考慮到具體解剖結(jié)構(gòu)的影響；Yamada、Leeds的分類模型僅是起源于小樣本的回顧性研究；MSKCC的分類系統(tǒng)是于1998年提出，而那時新輔助放化療和TME仍然沒有在臨床上普及，其分類系統(tǒng)有待完善。為了獲得更好的預(yù)測R0切除及指導(dǎo)臨床治療的選擇，2020年米蘭癌癥中心（NCIM）提出一種新的分類系統(tǒng)［22］，其與Yamada分類系統(tǒng)相似，但充分考慮到盆腔具體解剖結(jié)構(gòu)及不同程度骶骨侵犯的影響（如表2），進而提高了判斷R0切除的可行性。Sorrentino等［23］利用其中心152位LRRC患者的R0/R+切除情況對梅奧診所、MSKCC、Leeds、NCIM、Yamada等7種LRRC分類方式的優(yōu)劣性進行了判斷，結(jié)果提示R0切除僅與所有分類中的中央型復(fù)發(fā)有關(guān)，R+切除則與MSKCC分類中前向型（OR：2.66，P=0.007）、NCIM中的S2b（OR：3.50，P=0.04）、S3（OR：2.70，P=0.01）及其他分類中的骨盆側(cè)壁復(fù)發(fā)有關(guān)；NCIM分類方式中4個分型（S1a，S1b，S2b，S3）與切緣狀態(tài)顯著相關(guān)，是對R0/R1切除最具預(yù)測性的分類。但該研究的不足是LRRC手術(shù)患者的篩選按照其中心所提出的NCIM分類方式進行的，這可能部分解釋了NCIM分類系統(tǒng)對R0切除更好的預(yù)測效果。

表1 Leeds與MSKCC局部復(fù)發(fā)直腸癌分類

表2 Yamada與NCIM局部復(fù)發(fā)直腸癌分類

手術(shù)方式的進步與聯(lián)合治療的應(yīng)用不僅降低了局部復(fù)發(fā)的概率，也使LRRC的分布比例發(fā)生了改變。在TME時代之前，最常見的是中央型LRRC；側(cè)向型與后向型LRRC在聯(lián)合治療推廣后出現(xiàn)的概率逐步升高［24］；在接受TaTME治療的患者中，則觀察到了與傳統(tǒng)手術(shù)不同的早期多灶性的盆腔側(cè)壁復(fù)發(fā)。

四、局部復(fù)發(fā)直腸癌手術(shù)治療的新嘗試

目前，手術(shù)治療仍是可實現(xiàn)R0切除的LRRC首選治療手段。Cyr等［25］對52例LRRC手術(shù)患者進行了超長期的隨訪，中位隨訪時間為16.5年，發(fā)現(xiàn)手術(shù)后患者5年、10年和15年的疾病特異性生存率（DSS）分別為41%、33%、31%，若患者實現(xiàn)R0切除，其5年、10年和15年的DSS可達到58%、47%、44%，所以若患者沒有絕對的手術(shù)禁忌證，都應(yīng)該考慮手術(shù)治療。目前主要的手術(shù)方式可分為根治性手術(shù)、擴大根治性手術(shù)和姑息性手術(shù)。根治性手術(shù)主要包括Miles手術(shù)、Dixon手術(shù)、ELAPE手術(shù)及Hartmann手術(shù)，適用于無臟器、盆壁浸潤的局部孤立LRRC；對于累及泌尿生殖道的LRRC，若僅累及膀胱穹窿和陰道后壁等局部區(qū)域，在保證陰性切緣的情況下可在根治性手術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合切除部分器官；但若侵犯到膀胱三角、前列腺等，則需要考慮全盆腔切除術(shù)（total pelvic exenteration，TPE），但無需聯(lián)合神經(jīng)、血管或骨切除，R0切除率較高，術(shù)后并發(fā)癥較少。對于向后侵犯至恥骨的LRRC，除傳統(tǒng)的雷濟厄斯腔（cave of Retzius）的手術(shù)入路外，有研究提出由會陰入路進行尿道切除聯(lián)合不同程度恥骨切除的手術(shù)方式，其簡化了背靜脈復(fù)合體的處理且讓術(shù)者可以在前下方獲得更佳的手術(shù)切緣，該研究中R0切除率可達76%，5年OS為53%，30天內(nèi)死亡率為0%，但由于手術(shù)的復(fù)雜性，有31%的患者因術(shù)后并發(fā)癥進行了二次手術(shù)［26］。若LRRC累及骶骨，對于累及S2/3關(guān)節(jié)面以下骶骨的患者，應(yīng)選擇復(fù)發(fā)腫瘤與骶骨的根治性切除，而高位骶骨切除術(shù)由于常出現(xiàn)膀胱和腸道的神經(jīng)功能障礙、盆腔膿腫、下肢活動功能受限以及脊柱穩(wěn)定性等高危并發(fā)癥而被列為相對手術(shù)禁忌證。但Milne等［27］研究發(fā)現(xiàn)高位骶骨切除術(shù)在R0切除率上與低位骶骨切除術(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（76%vs.71%，P=0.584），二者在嚴(yán)重或輕微術(shù)后并發(fā)癥、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥同樣沒有顯著性差異；Dozois等［28］報道了梅奧診所進行的9例經(jīng)腹和骶旁聯(lián)合入路的高骶骨切除術(shù)，所有患者都實現(xiàn)了R0切除且術(shù)后30天內(nèi)死亡率為0%，5年OS達30%，3例患者分別在40個月、76個月和101個月后仍無疾病進展，雖術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，但主要與切口有關(guān)。盡管高骶骨切除術(shù)在一些大容量中心已被證實是安全可行的，但骶部神經(jīng)根切除導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺失仍令人頭疼，一些團隊正在嘗試新的高位骶骨切除術(shù)術(shù)式，Brown等［29］團隊完成了一例局限性的高位骶骨切除術(shù)，其先進行后路入路階段，后完成腹部入路階段，僅切除受累骶神經(jīng)節(jié)段，保留遠端及對側(cè)神經(jīng)根，術(shù)后病理檢查顯示腫瘤完全切除，患者術(shù)后左側(cè)S1-S2神經(jīng)根完全麻痹，但右下肢運動功能正常，術(shù)后23天時可獨立活動。對于累及骨盆側(cè)壁的LRRC，由于手術(shù)常涉及輸尿管、髂血管、坐骨神經(jīng)等結(jié)構(gòu)，常需進行外側(cè)腔室全切除術(shù)，較難實現(xiàn)R0切除。但一些研究已經(jīng)表明對涉及主要血管、神經(jīng)結(jié)構(gòu)的復(fù)發(fā)直腸癌行擴大切除或整體切除是安全可行且是利于患者的生存預(yù)后。Abdelsattar等［30］報道了梅奧中心12例涉及主動脈-髂軸的復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌的手術(shù)方案，術(shù)者為了達到R0切除，進行受累血管的聯(lián)合切除并對8位患者行血管重建；其中的11位患者接受了術(shù)中放療，1位因廣泛陰性切緣而免于放射治療，他們發(fā)現(xiàn)30天內(nèi)死亡率為0%，58%的患者實現(xiàn)了R0切除，4年總生存率和無病生存率達55%和45%；Peacock團隊［31］連續(xù)對11例髂血管受累患者進行了血管切除與重建，其中8例是復(fù)發(fā)直腸癌，其30天內(nèi)死亡率為0%，R0切除率達81.8%，僅1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥，中位生存時間為21個月；Brown團隊［32］對33例坐骨神經(jīng)或股神經(jīng)受累的復(fù)發(fā)直腸患者進行了受累神經(jīng)的聯(lián)合切除，其R0切除率可達68%，5年生存率為41%，但神經(jīng)切除術(shù)后康復(fù)時間顯著延長，患者12個月時的物理生活質(zhì)量才恢復(fù)至基線水平。

腹腔鏡技術(shù)因其創(chuàng)傷小、術(shù)野清晰、放大等優(yōu)勢，目前已常規(guī)用于結(jié)直腸癌手術(shù)，一些團隊正開展將其應(yīng)用于LRRC手術(shù)中。Uemura等［33］在腹腔鏡下使用Gigli線鋸進行LRRC術(shù)中骶骨切除，術(shù)后病理顯示達到R0切除，該方法減少了術(shù)中出血量且避免了骶尾部區(qū)域的額外切口。Hasegawa等［34］和Matsui等［35］分別嘗試將腹腔鏡與經(jīng)會陰內(nèi)窺鏡聯(lián)合應(yīng)用于LRRC的聯(lián)合臟器切除和骶骨切除術(shù)中，均實現(xiàn)了陰性切緣，該方法從腹部和會陰兩入路操作，為術(shù)者提供良好的手術(shù)視野，降低術(shù)中出血和周圍臟器損傷的可能，且有助于實現(xiàn)R0切除，但要求術(shù)者熟知盆腔解剖，可能具有陡峭的學(xué)習(xí)曲線，目前不做常規(guī)推薦。

五、小結(jié)和展望

直腸癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)目前仍是結(jié)直腸外科所需面對的一大難題，隨著外科技術(shù)的進步，手術(shù)治療的適用范圍不斷被拓寬；新輔助放化療、術(shù)中放射治療、輔助化療的聯(lián)合應(yīng)用提升了手術(shù)患者的R0切除率與術(shù)后生存期；低氧盆腔灌注化療、I125粒子植入、熱療、射頻消融、免疫治療等常用于輔助治療或姑息性治療。因此，在治療LRRC時，應(yīng)當(dāng)經(jīng)過結(jié)直腸外科、泌尿外科、放療科、化療科、腫瘤內(nèi)科等多學(xué)科的討論評估，結(jié)合患者的具體情況，針對性地給出個性化方案，爭取達到最佳的治療結(jié)果。