晚期肝癌治療藥物的經濟學文獻研究

鄭寒蕊，占 美，徐△

（1.四川大學華西醫(yī)院臨床藥學部，四川 成都 610041；2.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041）

據統(tǒng)計，2018年全球有1 810萬例惡性腫瘤新發(fā)患 者及960萬例惡性腫瘤死亡患者。其中，肝癌是全球發(fā)病率居第6位和死亡率居第4位的惡性腫瘤，2018年新發(fā)患者84.1萬人，死亡78.2萬人[1]。原發(fā)性肝癌是最常見的肝癌，在歐洲、美國及中國的發(fā)病率呈上升趨勢，易復發(fā)，預后極差，嚴重威脅患者健康，增加患者的經濟負擔[2-3]。據報道，接受一線治療的晚期肝癌患者每月的平均醫(yī)療費用為13 471美元，接受二線治療的肝癌患者每月的平均醫(yī)療費用為11 768美元[4]。在我國12個省份的多中心回顧性調查顯示，Ⅳ期肝癌患者的日均診治費用為1 092元，是困擾我國的重大公共問題[5]。利用藥物經濟學計算治療藥物的各種成本，根據所產出的效益/效用等評價治療藥物的經濟性，尋求藥物安全性、有效性及經濟性的平衡，有利于臨床醫(yī)師的治療決策，以及藥品費用的控制和衛(wèi)生醫(yī)療資源的合理分配。本研究中查閱原發(fā)性肝癌治療藥物的經濟學文獻，綜述了近年來的研究進展，為肝癌治療藥物的選擇提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

在中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺，以及 Web of Science，PubMed，Embase 等數據庫，以“成本”“藥物經濟學”“肝癌”“cost-utility”“costeffectiveness”“l(fā)iver cancer”“hepatocellular carcinoma”等中/英文關鍵詞進行檢索。

文獻納入標準[6]：藥物經濟學研究；晚期肝細胞癌；化療藥物、靶向藥物、放射治療、最佳支持治療（BSC）間的比較。

文獻排除標準：綜述類；雷同或重復；不包含肝癌治療藥物的經濟學評價；僅有摘要，全文不可獲取。

1.2 文獻評價

納入18篇文獻，其中1篇為成本-效用研究，其余17篇均為成本-效果研究[7]。使用《藥物經濟學評價報告質量評估指南》中的量表指標[6]進行質量評價，結果18篇文獻均完全符合，表明對臨床具有參考價值。詳見表1。

2 結果

2.1 研究藥物

晚期肝癌的治療藥物包括索拉非尼、侖伐替尼、FOLFOX4（奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶）、瑞戈非尼、卡博替尼及雷莫蘆單抗。共12篇文獻研究索拉非尼，比較了其與BSC、立體放射治療、經導管動脈化學栓塞的經濟性。

2.2 研究方法

2.2.1 研究設計

多數研究是直接比較2種治療方案，而QIN等[7]和ZHANG等[8]基于ORIENTAL和EACHⅢ期臨床試驗的臨床數據，間接比較2種治療方案。不同臨床試驗中納入的人群基線水平不同，可能會導致結果偏倚。QIN等[7]的研究中，3名肝癌專家對2項臨床試驗中患者的基線特征、納入和排除標準進行了盲法審查，認為2項試驗中納入患者的特征具有可比性。有14篇藥物經濟學評價的臨床數據源于隨機對照Ⅲ期臨床試驗。ZHANG等[11]和ELSISI等[15]的經濟學評價的臨床數據來源于所在國家的回顧性研究，也有部分研究[13-14]采用醫(yī)療保險的數據庫信息。藥物經濟學評價的最理想情況是采用前瞻性觀察研究，其可反映藥物的實際使用情況，但干擾因素多，開展較困難。目前，應用最廣泛的是采用隨機對照臨床試驗（RCT），其設計嚴格，可信度高，但納入臨床試驗的人群往往都是經過高度篩選的，不一定能反映藥物的真實使用情況。雖然回顧性分析的外推性較好，但試驗組和對照組間存在一定差異，會導致結果偏倚。

2.2.2 模型構建及轉移概率[12]

藥物經濟學研究運用的模型包括Markov模型、決策樹模型和分區(qū)生存模型。最常用的是Markov模型，可建立患者的各種健康狀態(tài)，一般分為3個互斥的健康狀態(tài)（無疾病進展、疾病進展和死亡）模擬疾病的發(fā)展過程，也有少數研究者對Markov模型進行細化，包括疾病合并不良反應的健康狀態(tài)。與分區(qū)生存模型不同的是，Markov模型需計算各個健康狀態(tài)間的轉移概率。靜態(tài)的Markov模型可根據疾病進展或死亡的瞬時發(fā)生率調整計算出固定的轉移概率；動態(tài)的Markov模型常使用Weibull參數模型擬合患者的生存曲線，得到隨時間變化而變化的轉移概率，更符合真實世界中疾病的發(fā)展情況，但在擬合生存曲線時可能會受到平臺期等的干擾，與患者實際的生存情況有一定差距。決策樹模型操作簡單，更適用于短期疾病的分析；分區(qū)生存模型可從患者的生存曲線外推生存情況，計算更簡單，但模型循環(huán)周期超過了患者的隨訪周期，仍需使用參數法模擬擬合生存曲線。產出的指標均以質量調整生命年（QALYs）或生存年（LYs）表示。

2.3 研究結果分析

2.3.1 肝癌一線治療藥物經濟學評價

2項研究中，對比了FOLFOX4方案和索拉非尼對中國晚期肝癌患者的經濟性。其中ZHANG等[8]的研究角度是中國社會，考慮到晚期肝癌患者的生存期較短，忽略了貼現(xiàn)率，成本計算包括直接成本及間接成本，忽略了交通費用及護理費用，間接成本包含患者因疾病造成的工資損失。QIN等[7]的研究分別從中國醫(yī)保和患者的角度出發(fā)，僅考慮了直接成本。2個研究中設定的患者WTP閾值均為3倍國內生產總值（GDP）。ZHANG等[8]研究顯示，索拉非尼對比FOLFOX4化療的增量成本-效果比（ICER）為934 801.57美元/QALY，遠超過WTP閾值。QIN[7]等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX4方案比索拉非尼的成本更低，產出的QALYs更多，占有絕對優(yōu)勢。2項研究均說明FOLFOX4方案對中國肝癌患者更具有成本-效果。

表1 納入文獻的主要指標及評價結果比較Tab.1 Comparison of main indexes and evaluation results of included literature

有6項研究比較了索拉非尼和BSC或安慰劑的成本-效果。2010年，CARR等[9]根據SHARP試驗的數據，評價美國肝癌患者接受索拉非尼與BSC的經濟性，ICER為62473美元/LY，未超過WTP閾值，符合成本-效果。與PARIKH等[13]的研究結果相似，采用成本-效果的評價方法分析醫(yī)保數據庫中2007年至2009年接受索拉非尼治療的肝癌患者，得出ICER為84 250美元/LY，具有經濟性。肝失代償期患者的ICER為224 914美元/LY，不具有經濟性。CAMMà等[10]以意大利第三方支付的角度，比較全劑量（800 mg/d）索拉非尼、減量索拉非尼（400 mg/d）與BSC的成本-效果，得到ICER分別為69 344歐元/QALY，34 534歐元/QALY，表明患者接受減量索拉非尼治療具有成本-效果。ZHANG等[11]回顧性收集該醫(yī)院接受索拉非尼治療的94例肝癌患者的病歷資料，對比接受BSC的成本-效果，并按患者肝功能差異進行亞組分析，結果Child-Pugh A級患者的總費用和QALYs分別為20 643.06美元和0.48，Child-Pugh B級患者的總費用和QALYs分別為15 844.33美元和0.28，均超過中國GDP 3倍，不具有經濟性。ELSISI等[15]以埃及醫(yī)保系統(tǒng)的角度，證明索拉非尼對比BSC的ICER為286 776美元/QALY，超過WTP閾值。GUPTA等[16]從印度社會的角度出發(fā)，根據亞洲1項Ⅲ期臨床的研究數據，對索拉非尼和BSC進行成本-效果分析，結果表明，ICER為7 861美元/QALY，同樣不具有成本-效果。

KOBAYASHI等[17]從日本醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的角度出發(fā)，討論樂伐替尼和索拉非尼的成本-效果。研究結果表明，樂伐替尼增加LYs和QALYs的同時，少花費406.31日元，更具有經濟性。另一項研究從加拿大醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的角度出發(fā)，采用決策樹分析，得到相同的結論，樂伐替尼和索拉非尼的QALYs相似，分別為1.153 QALYs和1.021 QALYs，但樂伐替尼的成本更低。

2.3.2 肝癌二線治療藥物經濟學評價

有6項評價晚期肝癌二線治療藥物經濟性的研究。PARIKH等[19]從美國醫(yī)療系統(tǒng)角度比較了肝癌患者使用瑞戈非尼和BSC的成本-效果，顯示瑞戈非尼增加0.18 QALYs，多花費47 112美元，ICER為224 362美元/QALY。雖然QALYs略微增加，但花費的成本較高，經濟性差。瑞戈非尼的價格必須低于每粒67美元，才能在WTP閾值為100 000美元/QALY的情況下產生經濟性。PARIKH等[19]和 SHLOMAI等[20]對瑞戈非尼和BSC分別進行了成本和效果的比較，與PARIKH等[19]研究的不同之處在于其建立的Markov模型中疾病各狀態(tài)間轉移概率隨時間變化，更符合臨床實際，結論相似，即120 mg和160 mg的瑞戈非尼，ICER分別為201 797美元/QALY和268 506美元/QALY，不具有成本-效果。

LIAO等[21]分別從美國、英國和中國第三方支付方角度研究了卡博替尼和BSC 2種方案，結果ICER分別為833497美元/QALY，304177美元/QALY和156437美元/QALY，均超過了這些國家的WTP閾值，經濟性差。若卡博替尼降價80%，在英國可獲得成本-效果優(yōu)勢；若降價85%，在美國和中國均可獲得成本-效果優(yōu)勢。SHLOMAI等[22]的研究顯示，患者每天服用1次60 mg的卡博替尼，ICER為 469 374美元/QALY，超過了WTP閾值?？紤]到在臨床實際運用中患者并非都是使用全劑量，若采用CELESTIAL試驗里患者服用的中位劑量（36 mg卡博替尼），ICER為292 496美元/QALY，也超出 WTP閾值，不具有成本-效果。SOTOPEREZ-DE-CELIS等[23]選取美國醫(yī)保系統(tǒng)的視角，采用決策樹模型分析，卡博替尼可多獲得0.067 QALYs，其 ICER 為 1 040 675美元/QALY。當 WTP閾值為100 000美元/QALY時，卡博替尼需降價至每片50美元才符合成本-效果。ZHENG等[24]從美國第三方支付角度研究了索拉非尼治療進展且甲胎蛋白超過400 ng/mL肝癌患者接受雷莫盧單抗或安慰劑的成本-效果。雷莫盧單抗費用55 508.41美元，產生0.54 QALYs，其 ICER為 782 104.57美元 /QALY，超過了100 000美元/QALY的WTP閾值。

3 討論

晚期肝癌患者的預后極差。由于肝癌對化療藥物不敏感，易產生耐藥，索拉非尼是過去10年晚期肝癌的少數治療藥物之一。瑞戈非尼、卡博替尼的問世給晚期肝癌患者帶來了希望，但這類藥物的價格昂貴，臨床使用時產生了患者獲益與治療費用的直接矛盾。本研究中檢索了近年晚期肝癌治療藥物經濟學評價的文獻，綜合評價了晚期肝癌治療藥物的經濟性。共納入文獻18篇，其出發(fā)角度、計算成本的方式存在不同，但結果相似。在肝癌的一線治療藥物中，大多數研究結果顯示含索拉非尼治療方案的ICER都超過了患者WTP閾值，不具有成本-效果；與索拉非尼相比，樂伐替尼更具成本-效果。樂伐替尼是2018年在中國上市的新藥，暫未納入我國醫(yī)保目錄，應用不廣泛，還缺乏大量臨床使用數據，缺乏真實世界中與索拉非尼的經濟學評價。臨床應用中，可能存在患者減量服用藥物或贈藥等情況。因此，臨床醫(yī)師決策時還需考慮患者個體差異，可根據肝功能分級、是否合并病毒性肝炎等具體病情進行個體化用藥。在肝癌的二線治療藥物中，雖然瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗可顯著延長患者的生存期，但其價格昂貴，患者經濟負擔較大，與BSC相比，經濟性較差?？梢姡伟┑陌邢蛑委熕幬锞ㄙM較大，但可通過降低價格，開展更多贈藥項目或研發(fā)更多有效的藥物，提供具有成本-效果的藥物，減輕患者的經濟負擔，優(yōu)化醫(yī)療資源的分配。

目前，晚期肝癌治療藥物的經濟學評價還存在以下不足。1）數據無法反映真實世界狀況。大多數的經濟學研究是根據RCT中患者生存期、無疾病進展期等數據來設定Markov模型參數，臨床試驗中高度選擇的研究人群不一定能反映真實世界的數據。2）成本計算差異。晚期肝癌患者可能存在肝硬化、肝炎等疾病的治療費用，有些研究并未納入。計算BSC組的成本時，由于個體差異較大，某些特異性的治療費用也被忽略，成本偏低，導致結果偏倚。3）患者的健康效用值多采用歐洲五維健康量表進行評價，衡量患者在疾病各個狀態(tài)的生活質量，但部分研究并未考慮到化療藥物、靶向藥物所引起的不良反應會降低患者的生活質量等問題，忽略合并不良反應狀態(tài)的健康效用值。目前，尚缺乏中國人群的健康效用值，以中國為角度的肝癌藥物經濟性評價文獻的健康效用值均來源于國外文獻，影響結果的可信度。

在以后的研究中，可借鑒已發(fā)表肝癌藥物經濟學的評價方法，進一步優(yōu)化評價模型，結合我國國情設定患者WTP閾值及健康效用值，開展高質量的藥物經濟學研究，彌補不足，提供更為合理、有效、經濟的藥物。