β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑使用強(qiáng)度與常見革蘭陰性菌耐藥率關(guān)聯(lián)性分析*

楊 濤，鄧衛(wèi)平，陸 怡，陸惠平△

（1.上海市浦東醫(yī)院藥劑科，上海 201399；2.上海市浦東醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 201399）

抗菌藥物的用量和細(xì)菌的耐藥水平存在宏觀的量化關(guān)系，除了細(xì)菌耐藥性的變遷與細(xì)菌及藥物自身的特點(diǎn)相關(guān)外，還可能與某種藥物或某種藥物的用量等因素相關(guān)[1-3]，但關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜，世界各國(guó)在這方面也在不斷地探索[4]。2019年，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染預(yù)防與控制工作的通知》（國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)函〔2019〕480號(hào)）要求認(rèn)真落實(shí)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染預(yù)防與控制基本制度（試行）》[5]，將抗菌藥物的合理使用列為多重耐藥菌感染預(yù)防與控制的核心措施?！?019年CHINET三級(jí)醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)》[6]顯示，腸桿菌科細(xì)菌占所有分離菌株的43.1%，其中最多見的為大腸埃希菌（ECO，44.2% ）和肺炎克雷伯菌（KPN，33.4% ）；另外，銅綠假單胞菌（PAE）的檢出率占所有非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的36.5%，為最主要的非發(fā)酵菌之一。革蘭陰性菌對(duì) β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的最重要機(jī)制是產(chǎn)生各種 β-內(nèi)酰胺酶。因此，β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑（以下簡(jiǎn)稱 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑）是臨床治療 β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染的重要選擇[7]?；诖耍治龀Ｒ姷?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的使用，對(duì)上述常見目標(biāo)治療菌耐藥性的影響具有重要意義。哌拉西林鈉舒巴坦（PIS）是國(guó)產(chǎn)的復(fù)方制劑，其療效與安全性同哌拉西林鈉他唑巴（TZP）坦相當(dāng)[8]，但鮮有報(bào)道其使用情況對(duì)細(xì)菌耐藥的影響。本研究中探討了哌拉西林鈉舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦及頭孢哌酮舒巴坦（CSL）3種 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的使用強(qiáng)度與其主要的目標(biāo)治療菌（大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及銅綠假單胞菌）耐藥性的關(guān)系，為臨床合理用藥及抗菌藥物的管控提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 菌株來源及分析

收集我院2017年至2019年住院患者各類標(biāo)本中培養(yǎng)、分離的大腸埃希菌（ECO）、肺炎克雷伯菌（KPN）及銅綠假單胞菌（PAE）。采用 VITEK 2 Compact全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)及配套的藥敏卡鑒定菌種及檢測(cè)臨床常用抗菌藥物對(duì)菌株的最低抑菌濃度（MIC）。使用WHONET 5.6軟件統(tǒng)計(jì)耐藥率，軟件自動(dòng)剔除同一患者相同標(biāo)本檢出的相同細(xì)菌、門診患者樣品及外院送檢樣品。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922、腸桿菌科ATCC38218、銅綠假單胞菌ATCC27853。

1.2 抗菌藥物使用強(qiáng)度

以季度為單位，采用我院的醫(yī)院信息系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)相關(guān)藥物的抗菌藥物使用頻度（DDDs）及住院總天數(shù)，抗菌藥物使用強(qiáng)度（AUD）=DDDs/住院總天數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

細(xì)菌的耐藥性及同時(shí)期的抗菌藥物使用強(qiáng)度均以季度為單位（每1個(gè)季度為1個(gè)點(diǎn)，共12個(gè)點(diǎn)），采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，以Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)分析兩者的相關(guān)性。絕對(duì)值（R）0.8～1.0為極強(qiáng)相關(guān)，0.6～0.8為強(qiáng)相關(guān)，0.4～0.6為中等程度相關(guān)，0.2～0.4為弱相關(guān)，0～0.2為極弱相關(guān)或無相關(guān)[9]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病原菌檢出情況

2017年至2019年，我院病原菌（細(xì)菌）檢出數(shù)分別為3 002株、3 202株和3 588株，檢出量呈逐年上升趨勢(shì)。大腸埃希菌平均檢出率為20.47%，樣本來源主要為尿液、血液和痰；肺炎克雷伯菌平均檢出率為18.38%，樣本來源主要為痰、咽拭子、尿液和血液等；銅綠假單胞菌平均檢出率為5.85%，樣本量主要來源為痰液、尿液、血液及分泌物。產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的3年平均檢出率分別為51.54%和16.82%。詳見表1。

表1 2017年至2019年3種病原菌檢出情況Tab.1 Detection of three pathogenic bacteria from 2017 to 2019

2.2 細(xì)菌耐藥變遷

大腸埃希菌：結(jié)果見表2。可見，治療大腸埃希菌感染，可供選擇的藥物主要有碳青霉烯類抗菌藥物、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、頭孢替坦、阿米卡星、呋喃妥因等，而對(duì)氟喹諾酮類、其他頭孢菌素及慶大霉素等有較高的耐藥率，不應(yīng)作為常規(guī)使用。

肺炎克雷伯菌：結(jié)果見表3?？梢?，近3年，我院檢出的肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星及頭孢替坦的整體耐藥率較低，而對(duì)其他頭孢類、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、復(fù)方新諾明及氨芐西林舒巴坦等的總體耐藥率較高。

銅綠假單胞菌：結(jié)果見表4?？梢?，近3年，我院檢出的銅綠假單胞菌對(duì)美羅培南、亞胺培南、環(huán)丙沙星和左氧氟沙星總體上有較高的耐藥率，而對(duì)慶大霉素、阿米卡星總體上較敏感，而對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及頭孢吡肟的耐藥率有下降趨勢(shì)。

2.3 抗菌藥物使用強(qiáng)度與細(xì)菌耐藥率的關(guān)聯(lián)性

按1.2項(xiàng)下方法，計(jì)算3種 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的抗菌藥物使用強(qiáng)度，結(jié)果見表5?？梢姡褂脧?qiáng)度排序?yàn)檫呃髁质姘吞梗具呃髁炙虬吞梗绢^孢哌酮舒巴坦。按1.3項(xiàng)下方法，計(jì)算抗菌藥物使用強(qiáng)度與同時(shí)期細(xì)菌耐藥間的關(guān)聯(lián)（每個(gè)季度為1個(gè)點(diǎn)，共12個(gè)點(diǎn)）。結(jié)果見表6。可見，哌拉西林舒巴坦的使用強(qiáng)度與大腸埃希菌對(duì)復(fù)方新諾明的耐藥率呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；哌拉西林他唑巴坦的使用強(qiáng)度與大腸埃希菌對(duì)亞安培南和美羅培南的耐藥率均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；頭孢哌酮舒巴坦的使用強(qiáng)度與肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢唑林、頭孢他啶和頭孢曲松等的耐藥率均呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），而與大腸埃希菌對(duì)阿米卡星的耐藥率及銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈強(qiáng)正相關(guān)（P ＜0.05）。

3 討論

我院上述3種革蘭陰性菌的樣本來源、檢出率及耐藥性和2019年CHINET相關(guān)報(bào)告結(jié)果[6]基本一致，同時(shí)其耐藥性變遷和上述3種 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的使用強(qiáng)度存在一定程度的關(guān)聯(lián)。頭孢哌酮舒巴坦的使用強(qiáng)度與肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢唑林的耐藥率呈負(fù)相關(guān)[10]，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑的使用強(qiáng)度與銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈正相關(guān)[11]，哌拉西林舒巴坦的使用強(qiáng)度和細(xì)菌耐藥性呈負(fù)相關(guān)。3種 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑中，有2種含有相同的抗菌藥物（哌拉西林）、2種含有相同的酶抑制劑（舒巴坦），其使用強(qiáng)度對(duì)細(xì)菌耐藥的影響卻有較大的差異，也反映細(xì)菌耐藥的復(fù)雜性。

表2 2017年至2019年大腸埃希菌耐藥率變化（%）Tab.2 Change of drug resistance rate of ECO from 2017 to 2019（%）

表3 2017年至2019年肺炎克雷伯菌耐藥率變化（%）Tab.3 Change of drug resistance rate of KPN from 2017 to 2019（%）

表4 2017年至2019年銅綠假單胞菌耐藥率變化（%）Tab.4 Change of drug resistance rate of PAE from 2017 to 2019（%）

表5 2017年至2019年 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑使用強(qiáng)度變化Tab.5 Change of AUD of β-lactamase inhibitor compound preparation from 2017 to 2019

表6 抗菌藥物使用強(qiáng)度與耐藥率的關(guān)聯(lián)性考察結(jié)果Tab.6 The correlation between the AUD and drug resistance rate

大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類耐藥主要由碳青霉烯酶中的 NDM酶介導(dǎo)，其中 NDM-5（52.1%）和 NDM-1（18.4%）為最主要的NDM亞型[12-13]。刁文晶等[14]把所有碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌分為產(chǎn)酶（NDM酶和KPC酶）組和不產(chǎn)酶組，發(fā)現(xiàn)兩組間的哌拉西林他唑巴坦的耐藥率有顯著性差異（P＜0.05）。說明哌拉西林他唑巴坦對(duì)不產(chǎn)酶的碳青霉烯耐藥的大腸埃希菌具有一定抑制作用。推測(cè)隨著哌拉西林他唑巴坦使用強(qiáng)度上升，此類非產(chǎn)酶大腸埃希菌會(huì)下降，整體上降低大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率，與本研究結(jié)果相符。

頭孢菌素酶（AmpC酶）通常由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)，對(duì)第1，2，3代頭孢菌素水解能力強(qiáng)。另外，染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶在哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦治療期間可誘導(dǎo)選擇出高產(chǎn)AmpC酶菌株而導(dǎo)致對(duì)其耐藥[7]，這可解釋與頭孢哌酮舒巴坦的使用強(qiáng)度相關(guān)的肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢唑林等耐藥，以及銅綠假單胞菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥。但對(duì)不同細(xì)菌的耐藥，頭孢哌酮舒巴坦影響的方向和程度可能有所不同。

然而，本研究中未納入同地區(qū)其他醫(yī)院的相關(guān)數(shù)據(jù)，為單中心研究；僅分析了全院整體情況，未研究具體臨床科室內(nèi)的抗菌藥物使用強(qiáng)度和耐藥率的關(guān)聯(lián)情況。因此，臨床實(shí)踐中需結(jié)合病原菌的耐藥情況、其他抗菌藥物的使用情況等綜合考慮抗菌藥物使用對(duì)細(xì)菌耐藥的影響，可通過適當(dāng)?shù)膭┝炕蚱贩N調(diào)整[4]，以控制耐藥菌的產(chǎn)生和蔓延。