1例頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)用華法林誘發(fā)消化道出血分析

郭柳青，羅 敏，徐△，鄧盛齊

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041；2.成都大學(xué)四川抗菌素工業(yè)研究所，四川 成都 610052）

華法林為口服抗凝劑，用于防治血栓，價(jià)格便宜，服用方便，是眾多患者的優(yōu)選，但其治療窗窄，且藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)易受飲食、合用藥物、疾病狀態(tài)等影響，治療個(gè)體化強(qiáng)，需時(shí)常監(jiān)護(hù)凝血指標(biāo)。在此收集中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)研究，分析華法林抗凝患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療后引發(fā)的消化道出血嚴(yán)重不良反應(yīng)案例，結(jié)合臨床實(shí)踐，探討開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)的意義，為臨床醫(yī)師及臨床藥師提供警示及參考，促進(jìn)合理用藥。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，51歲，身高158 cm，起病隱匿，病情反復(fù)，因2019年1月29日于某醫(yī)院行二尖瓣置換+三尖瓣成形+射頻消融術(shù)后抗感染治療，突發(fā)少尿，肝腎功能異常，2019年2月7日收入四川大學(xué)華西醫(yī)院急診科，病情穩(wěn)定，3月3日轉(zhuǎn)入心內(nèi)科。入院診斷為風(fēng)濕性心臟病術(shù)后，心房纖顫，心功能Ⅳ級(jí)，肺部感染。予凍干重組人腦利鈉肽改善心功能，多索茶堿葡萄糖注射液解除氣道痙攣，加強(qiáng)祛痰，華法林抗凝治療。痰培養(yǎng)結(jié)果為銅綠假單胞菌陽性，鮑曼不動(dòng)桿菌陽性，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g靜脈滴注，每12 h 1次抗感染治療。

3月6日復(fù)查，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為2.58，將華法林用量由1.25 mg調(diào)整至0.625 mg。2019年3月7日再次復(fù)查 INR為 2.56。3月 10日（INR為4.41）8：30突發(fā)大咯血（約300mL），立即給予口服凝血酶1000U，持續(xù)泵入生長抑素6 mg及艾司奧美拉唑鈉80 mg后，再次嘔血（約300 mL），急行內(nèi)鏡檢查及止血。急診胃鏡示“食管下段黏膜活動(dòng)性出血，賁門撕裂傷？予”胃鏡下止血術(shù)后轉(zhuǎn)入冠心病監(jiān)護(hù)治療病房（CCU）。予艾司奧美拉唑鈉80 mg、生長抑素6 mg抑酸、止血、護(hù)胃，輸注A型RH陽性去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞、A型Rh陽性懸浮紅細(xì)胞各1.5 U，A型Rh陽性血漿400 mL及對(duì)癥補(bǔ)液，更換抗菌藥物哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g（靜脈滴注，每8 h1次）抗感染，患者生命體征平穩(wěn)。2019年3月13日，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)入普通病房，未再出現(xiàn)嘔血、便血，血色素穩(wěn)定。3月3日至3月11日，患者的凝血及肝腎功能指標(biāo)平穩(wěn)，故凝血異?？膳懦文I功能影響。詳見表1。其中，INR參考范圍0.88～1.15；凝血酶原時(shí)間（PT）參考范圍9.6～12.8 s；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）參考范圍＜40 U/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）參考范圍＜ 50 U/L；總膽紅素（TBiL）參考范圍 5 ～28 μmol/L；直接膽紅素（DBiL）參考范圍 ＜ 8.8 μmol/L；肌酐（Cre）參考范圍53.0～140.0μmol/L；估算腎小球?yàn)V過率（eGER）參考范圍 56 ～122 mL/（min·1.73 m2）。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)

該患者在合用華法林與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療的第7天出現(xiàn)消化道出血，存在合理的時(shí)間先后順序，符合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和華法林已知的不良反應(yīng)類型；內(nèi)行胃鏡找到明確的出血點(diǎn)，停止合用2種藥物后未再出血，且此次消化道出血不能用疾病進(jìn)展來解釋，故臨床藥師建議停止聯(lián)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和華法林。根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的衛(wèi)生部評(píng)定法[1]，臨床藥師分析此患者發(fā)生消化道出血與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、華法林合用的相關(guān)性判定為“很可能”。

2.2 誘發(fā)出血機(jī)制

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為復(fù)方制劑，舒巴坦為廣譜酶抑制劑，具有較弱的抗菌活性，對(duì)金黃色葡萄球菌及多數(shù)陰性桿菌產(chǎn)生的 β-內(nèi)酰胺酶具有強(qiáng)大的不可逆抑制作用；頭孢哌酮為第3代頭孢菌素，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用，對(duì) β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差。兩者聯(lián)用，不僅對(duì)陰性桿菌顯示出明顯的協(xié)同抗菌活性，抗菌作用是單用頭孢哌酮鈉的4倍，且可保護(hù)頭孢哌酮鈉不受 β-內(nèi)酰胺酶水解。影響凝血機(jī)制的原因可能有[2]：1）第3代頭孢菌素類藥物分子中有四氮唑硫甲基（NMrT）側(cè)鏈，該基團(tuán)與谷氨酸分子結(jié)構(gòu)相似，在肝臟微粒體中與維生素K競爭性結(jié)合γ-谷氨酰羧化酶，使依賴維生素K的凝血因子生成障礙，合成大量無活性的維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白[3]。2）腸桿菌對(duì)第3代頭孢菌素類藥物極為敏感，受到抑制可直接導(dǎo)致維生素K生成減少，還能與體內(nèi)的維生素K作用增加消耗，共同引起維生素K的缺乏，引起凝血機(jī)制障礙導(dǎo)致出血。3）第3代頭孢菌素類藥物成為免疫介導(dǎo)物及半抗原形式破壞血小板，引起血小板數(shù)量減少和功能下降，影響凝血機(jī)制。4）可能導(dǎo)致微循環(huán)血管壁通透性升高，血液通過擴(kuò)大的內(nèi)皮細(xì)胞間隙和受損的血管基底膜，漏出到血管外造成漏出性出血。5）頭孢菌素類抗菌藥物可能使黏膜上皮的前列腺素合成減少，導(dǎo)致黏膜屏障功能下降、黏膜功能損害，引起出血。

表1 患者用藥期間凝血指標(biāo)及肝腎功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果Tab.1 Detection results of coagulation indexes and liver and kidney function indexes during medication

華法林以 R-和 S-對(duì)映體的外消旋混合物形式給藥。S-華法林的效力比 R-華法林高2～5倍，且?guī)缀跬耆桓闻K中的細(xì)胞色素P450 2C9（CYP2C9）酶代謝，主要通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1和阻斷維生素K還原的再生而起到抗凝作用[4]。天然維生素K為脂溶性維生素，包括維生素K1和維生素K2，均為2-甲基-1，4-萘醌的衍生物。維生素K1主要存在于綠葉植物中，在腸道經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收；維生素K2由某些腸道細(xì)菌合成，被動(dòng)擴(kuò)散吸收[5]。因維生素K廣泛存在于動(dòng)植物中，且腸道中的細(xì)菌也可合成，生理狀態(tài)下肝臟等有一定儲(chǔ)存，一般不易缺乏，故成人嚴(yán)重維生素K依賴性凝血因子缺乏癥少見[5]。

可見，華法林干擾維生素K的自身合成，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉一方面影響腸道維生素K生成，另一方面與體內(nèi)現(xiàn)有的維生素K競爭性結(jié)合γ-谷氨酰羧化酶，致凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ缺乏[6]。兩者合用會(huì)影響維生素K的吸收，自身合成循環(huán)，致維生素K體內(nèi)含量降低，又干擾正常凝血因子的生成，使凝血功能障礙加劇，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 消化道出血治療方案

根據(jù)《華法林抗凝治療的中國專家共識(shí)（2012）》，不論INR多大，發(fā)生嚴(yán)重出血都應(yīng)立即停用華法林，肌肉注射維生素K15 mg，輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子Ⅶa，隨時(shí)監(jiān)測(cè)INR。病情穩(wěn)定后需重新評(píng)估應(yīng)用華法林治療的必要性。

此病例的應(yīng)急處理為立即停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和華法林，給予口服凝血酶1 000 U，持續(xù)泵入生長抑素6 mg及艾司奧美拉唑鈉80 mg止血，肌肉注射維生素K15 mg，輸注A型Rh陽性去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞、A型Rh陽性懸浮紅細(xì)胞各1.5 U及A型Rh陽性血漿400 mL預(yù)防貧血，補(bǔ)充液體。在內(nèi)鏡確定出血來源為消化道后，繼續(xù)予質(zhì)子泵抑制劑（PPI）抑酸護(hù)胃，并更換抗感染藥物為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（2∶1，m/m），待消化道疾病愈合后，重新評(píng)估，根據(jù)病情再實(shí)施抗凝治療。

分析該患者自風(fēng)濕性心臟病術(shù)后，因肝腎功能異常，肺部感染伴心力衰竭加重，住院治療1+個(gè)月，進(jìn)食較少，導(dǎo)致維生素K攝入不足。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對(duì)腸道維生素K吸收的抑制及對(duì)正常凝血因子生成的競爭性干擾，增強(qiáng)了華法林的抗凝作用，導(dǎo)致凝血功能障礙，劇烈嘔吐導(dǎo)致食管與胃賁門連接處黏膜和黏膜下層縱行撕裂，引起上消化道出血。立即停用可疑藥物，予相應(yīng)止血和補(bǔ)血等對(duì)癥治療措施是合理的。

2.4 近10年頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致出血文獻(xiàn)檢索

在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫以“頭孢哌酮”“出血”為關(guān)鍵詞，檢索出2009年至2019年共18篇（22例）頭孢哌酮造成凝血異常的有效個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)。患者平均年齡67歲，頭孢哌酮平均日劑量5.41 g，出現(xiàn)凝血異常不良反應(yīng)平均用藥時(shí)間為8.41 d，平均總劑量為47.8 g；臨床表現(xiàn)主要為口腔黏膜出血（2例），鼻腔出血（1例），血尿（7 例），黑便（4 例），皮膚瘀斑（6 例），嘔血（1 例），咯血（2例），生殖道出血（2例）。可見，使用頭孢哌酮發(fā)生凝血障礙的以老年患者居多，五官、皮膚、消化道、泌尿道、生殖道均有出血現(xiàn)象。故建議重點(diǎn)監(jiān)護(hù)使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染的老年患者的凝血指標(biāo)。

在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫以“頭孢哌酮”“華法林”為關(guān)鍵詞，檢索到2013年至2017年的4篇兩者相互作用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)報(bào)道文獻(xiàn)。2013年，蔡惠惠等[7]報(bào)道了1例74歲老年女性患者，在華法林和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉合用的第9天，突發(fā)神志不清伴嘔吐胃內(nèi)容物，顱內(nèi)CT提示右側(cè)顳葉出血。2015年，孔薇等[8]報(bào)道了1例79歲老年男性患者，在兩藥聯(lián)用的第14天，出現(xiàn)痰中帶血，并伴肉眼血尿。這2例均為老年患者，聯(lián)合用藥時(shí)間較長，在出現(xiàn)凝血障礙后，都立即停用華法林，更換對(duì)凝血機(jī)制影響小的抗菌藥物治療感染，給予維生素K1注射液10 mg，以促進(jìn)體內(nèi)正常凝血因子合成，病情好轉(zhuǎn)后重新評(píng)估抗凝方案。值得注意的是，臨床藥師對(duì)初始藥物治療方案進(jìn)行干預(yù)，及時(shí)調(diào)整華法林劑量，更換抗菌藥物，監(jiān)護(hù)INR及對(duì)華法林抗凝患者的日常飲食進(jìn)行科學(xué)宣教，避免了凝血障礙發(fā)生[9-10]。

2.5 小結(jié)

該患者出現(xiàn)急性消化道出血的原因：1）51歲，年齡偏高，風(fēng)濕性心臟病術(shù)后一般情況較差，入院即存在肝腎功能異常，且納差，營養(yǎng)狀況不佳、腸道菌群紊亂等問題導(dǎo)致維生素K缺乏，進(jìn)而影響凝血功能[11]；2）華法林鈉片抗凝，頭孢哌酮舒巴坦鈉（2∶1，m/m）抗感染治療，合并使用增加出血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步降低了體內(nèi)還原態(tài)維生素K的濃度，減少了正常凝血因子的生成，阻礙凝血進(jìn)程。

綜上所述，建議臨床使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療感染時(shí)要熟悉其對(duì)凝血機(jī)制的影響，應(yīng)仔細(xì)了解患者的感染情況，盡早明確感染部位與致病菌，有針對(duì)性地慎重選擇抗菌藥物。重點(diǎn)了解患者使用抗凝藥物和抗血小板藥物的用藥史，同時(shí)應(yīng)在使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后及時(shí)、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)變化，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血傾向與臨床表現(xiàn)，預(yù)防致死性出血事件的發(fā)生。如果出現(xiàn)指標(biāo)異常，應(yīng)及時(shí)停藥，同時(shí)給予維生素K1治療。嚴(yán)重時(shí)，可輸注新鮮冰凍血漿補(bǔ)充凝血因子。對(duì)于一些高危老齡患者，可進(jìn)行日常飲食的宣教；使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑預(yù)防腸道菌群失調(diào)和消化道出血；預(yù)防性使用維生素K1，其具體用量應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測(cè)的凝血指標(biāo)動(dòng)態(tài)調(diào)整，預(yù)防凝血障礙發(fā)生。