徐永美，胡 俊，周振華，陳康寧，張 豐，楊龍江，張 良，令狐春洪，汪 萃

(1.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400038；2.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院超聲科，重慶400038；3.陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，重慶400038；4.陸軍軍醫(yī)大學特色醫(yī)學中心軍事交通傷防治研究室，重慶 400042)

經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)可用于評估血流動力學，是研究缺血性腦血管病病因、發(fā)病機制、療效和預后的重要手段之一。隨著TCD設備的改進，其應用領域不斷拓寬。右向左分流(right-to-left shunt，R-LS)是由于左右心房存在異常開放的通道而出現(xiàn)的反常血流，在未經(jīng)肺部過濾的情況下，神經(jīng)遞質(zhì)、靜脈血栓或空氣、脂肪等可直接進入動脈系統(tǒng)，導致反常栓塞，栓子經(jīng)動脈流入顱內(nèi)導致偏頭痛或腦梗死的發(fā)生，35%～40%腦梗死無明確病因，被稱為隱源性卒中[1]。因此，R-LS可能是隱源性卒中和偏頭痛的致病機制之一。目前，R-LS篩查越來越受到重視，主要方式有對比增強經(jīng)顱多普勒超聲(contrast enhanced transcranial Doppler，c-TCD)、經(jīng)胸超聲心動圖聲學造影(contrast transthoracic echocardiograph，c-TTE)和經(jīng)食道超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)。TEE患者依從性差，易出現(xiàn)假陰性等，影響其在臨床中的廣泛使用。c-TTE檢測則易受到胸廓運動的影響，或因肺部病變引起的氣體信號干擾，無法準確判斷栓子情況，且無法提示栓子的最終去向，因而應用受限。c-TCD對顱內(nèi)動脈血流中的栓子信號較為敏感，可以判定栓子的數(shù)量等級，是近年來新發(fā)展的一項用于篩查R-LS的檢測技術，同時具有低成本、易操作等特點。本研究通過探討c-TCD在隱源性卒中與偏頭痛患者R-LS篩查中的有效性和準確性，以及c-TCD與c-TEE最大分流量的一致性，為隱源性卒中與偏頭痛的影像學診斷提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2014年3月至2020年2月在陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院門診就診或住院期間進行了R-LS篩查的538例隱源性卒中和偏頭痛患者。僅行c-TCD檢查的患者456例，其中男262例，女194例；平均年齡(46.39±16.78)歲；入院診斷為隱源性卒中 368例，偏頭痛88例；456例患者卵圓孔均無封堵。同時行c-TCD和c-TTE的患者82例，其中男53例，女29例；平均年齡(42.18±15.96)歲；入院診斷為隱源性卒中62例，偏頭痛20例；10例患者進行卵圓孔封堵。納入標準：隱源性卒中和偏頭痛的診斷均符合美國卒中協(xié)會制定的診斷標準[2]。排除標準：Valsalva動作不能完成；咳嗽動作不能完成；認知功能障礙；多器官功能衰竭；凝血功能障礙等。本研究已通過陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 c-TCD檢查 采用德國DWLSN-DB-1158型經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀，2 MHz探頭，將探頭置于顳窗，監(jiān)測大腦中動脈血流信號。檢查前評估患者病情，向患者介紹此檢查方法需要的操作，特別是Valsalva動作的配合，緩解患者的心理壓力；檢查時患者取仰臥位，用9 mL生理鹽水、1 mL空氣及1滴自體靜脈血制備造影劑。通過三通旋塞將造影劑在2個10 mL注射器中充分混勻。大于20次混合循環(huán)后，于肘正中靜脈迅速注入造影劑。第一次注射在靜息狀態(tài)(正常呼吸)進行，第二次注射在Valsalva動作開始前5 s進行。分別在2次注射后，持續(xù)觀察大腦中動脈血流頻譜信號變化，推注后10 s內(nèi)，大腦中動脈記錄到下列任意1種典型氣栓信號即為陽性，表明存在R-LS：①短時程小于300 ms；②高信號，背景信號強度不小于3 dB；③頻譜中發(fā)現(xiàn)單向信號；④同時有尖銳哨音。其中以最大數(shù)量氣栓信號作為最大分流程度。分級診斷方法(監(jiān)測單側大腦中動脈深度為45～65 mm)：1級(未見R-LS)，無氣體栓子；2級(小量R-LS),1～10個氣體栓子；3級(中量R-LS)，11～25個氣體栓子；4級(大量R-LS)，>25個氣體栓子[3]。檢查結束后應囑陽性結果患者避免做增加胸腔壓力的動作。

1.2.2 c-TTE檢查 采用PHILIPS彩色多普勒診斷儀器，c-TTE造影探頭頻率為二次諧波1.7 MHz/3.4 MHz。檢查前對患者進行病情評估和健康宣教，向患者介紹此檢查方法及操作，咳嗽動作的配合，緩解患者的心理壓力。然后用9 mL生理鹽水、1 mL空氣制成含有細小微泡的乳白色混懸液。檢查時患者取仰臥位，通過三通旋塞將造影劑在2個10 mL注射器中充分混勻。大于20次混合循環(huán)后，于右肘正中靜脈迅速注入造影劑。第一次注射在靜息狀態(tài)(正常呼吸)進行，第二次注射在咳嗽動作開始前5 s進行。在2次注射后，取心尖四腔心切面進行觀察，靜息狀態(tài)及咳嗽動作時右心房充分顯影后3～5個心動周期內(nèi)出現(xiàn)進入左心房的微泡顯影定義為陽性。記錄右心房充分顯影后前3個心動周期每幀圖像上進入左心房的最多微泡數(shù)量，作為最大分流程度的估計。左心房微泡顯影的數(shù)量分級標準[4]：1級(未見R-LS)，無微泡進入左心房；2級(小量R-LS)，左心房內(nèi)可見1～10個微泡/幀；3級(中量R-LS)，左心房內(nèi)可見11～30個微泡/幀；4級(大量R-LS)，左心房內(nèi)可見>30個微泡/幀，或左心房內(nèi)被微泡填滿并導致透聲情況降低，心腔渾濁。

1.3 觀察指標

評估指標：①R-LS陽性檢出率；②c-TCD與c-TEE的分級結果；③c-TCD與c-TEE最大分流量；④卵圓孔封堵結果。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料以率(%)表示，組間無序資料比較采用χ2檢驗，有序計數(shù)資料比較采用秩和檢驗，檢驗標準設置為α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01為差異具有極顯著性統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 R-LS陽性檢出率比較

僅行c-TCD的456例患者中，R-LS陽性檢出率為10.75%(49/456)，其中隱源性卒中 34例，偏頭痛15例。同時行c-TCD與c-TTE的82例患者中，c-TCD的R-LS陽性檢出率顯著高于c-TTE(χ2=9.756，P=0.002)；c-TCD對于偏頭痛的R-LS陽性檢出率顯著高于隱源性卒中(P<0.01)；c-TTE對于偏頭痛的R-LS陽性檢出率顯著高于隱源性卒中(P<0.05)；對于偏頭痛患者，c-TCD的R-LS陽性檢出率顯著高于c-TTE(P<0.05)；對于隱源性卒中患者，c-TCD的R-LS陽性檢出率顯著高于c-TTE(P<0.05)，見表1。

表1 82例患者c-TCD與c-TTE的R-LS檢出率比較[例(%)]

2.2 R-LS分級結果

兩種檢查R-LS結果均陽性的患者29例，其中隱源性卒中17例，偏頭痛12例。R-LS分級結果顯示：行c-TCD檢查時，靜息狀態(tài)下與動態(tài)下R-LS分級差異有極顯著性統(tǒng)計學意義(P<0.01)；行c-TTE檢查時，靜息狀態(tài)下與動態(tài)下R-LS分級差異有極顯著性統(tǒng)計學意義(P<0.01)；患者靜息狀態(tài)下，2種檢查R-LS分級差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.422,P=0.673)；患者動態(tài)下，2種檢查方法R-LS分級有差異性(Z=2.251,P=0.024)，見表2。

表2 2種檢查方法的R-LS分級結果[例(%)]

2.3 卵圓孔封堵結果

共10例患者(隱源性卒中 6例，偏頭痛4例)經(jīng)右心導管檢查證實為卵圓孔未閉，手術封堵并行超聲檢查顯示封堵器周邊未見殘余分流。術后隨訪6個月，患者未再發(fā)生隱源性卒中或偏頭痛。

2.4 典型病例

患者，男，31歲，因左側肢體無力6個月，再發(fā)并加重2個月入院，2015年12月出現(xiàn)左側肢體無力于當?shù)蒯t(yī)院就診，行頭顱MRI提示急性腦梗死，經(jīng)治療后好轉，無明顯后遺癥；2016年4月再次出現(xiàn)左側肢體無力，可站立、行走，但持物不穩(wěn)，行頭顱MRI提示急性大面積腦梗死，經(jīng)治療后左側肢體功能基本恢復。2016年6月在我院門診經(jīng)c-TCD檢查R-LS為陽性(最大分級為2級，圖1a)，考慮：先天性心臟病，卵圓孔未閉可能性大；c-TTE檢測(最大分級為1級，圖1b)以及TEE檢測(圖1c)均為陰性。后經(jīng)右心導管檢查證實存在卵圓孔未閉(術中提示房間隔中段回聲失落，間距較大，約2 mm)，并予封堵術治療。術后復查封堵器周邊無穿隔血流信號(圖1d)，提示卵圓孔完全封閉，且隨訪6個月未再發(fā)生心腦血管意外事件。

a：術前c-TCD(Valsalva動作后)；b：術前c-TTE檢測；c：術前TEE檢測；d：術后超聲心動圖

3 討論

3.1 隱源性卒中、偏頭痛中R-LS篩查的意義

R-LS常見于急性肺動脈栓塞[5]、肺動脈高壓[6]、先天性心臟病[7]以及偏頭痛[8]、卒中[9]等。R-LS在偏頭痛和隱源性卒中患者中的發(fā)病機制涉及多個方面，包括動態(tài)腦血流自動調(diào)節(jié)受損[10]和反常栓塞[11]、遺傳[12]、利鈉肽增多[13]等。隨著診療技術的發(fā)展，多項研究表明R-LS是隱源性卒中和偏頭痛的危險因素，且R-LS分級越高，其病情危險程度越高[14-15]。有研究顯示，卵圓孔未閉行封堵治療可有效改善偏頭痛癥狀[16]。因此，需明確是否存在R-LS及栓子經(jīng)動脈系統(tǒng)入顱內(nèi)動脈的定量分級，為評估是否需要封堵提供參考。雖然有關卵圓孔未閉進行封堵治療對卒中的二級預防有爭議，但2017年版的《卵圓孔未閉預防性封堵術中國專家共識》指出：隱源性卒中合并1個或多個臨床高危因素是卵圓孔未閉封堵的適應證，而Valsalva動作相關血栓栓塞事件是其中的臨床高危因素。因此，對患者R-LS分流量大小的準確判斷在偏頭痛和隱源性卒中的診療、預后中依然起著重要的作用[17-19]。

3.2 c-TEE和c-TCD篩查R-LS的差異性

目前，對于偏頭痛和隱源性卒中患者R-LS的檢查，TEE被認為是金標準，但檢查成本高，且屬于半侵入性檢查，患者的依從性差，漏診率高，不適合作為常規(guī)篩選檢查方式[20]。c-TTE相對于TEE，操作更簡單，患者依從性較好，安全性和有效性更高[21-22]。而與c-TTE相比，c-TCD可準確地查出反常性栓子入腦情況，且更經(jīng)濟，因此本研究中538例隱源性卒中與偏頭痛患者，均將c-TCD作為R-LS的首選檢查方法。為提高診斷的準確性，部分患者(82例)同時做了c-TTE和c-TCD檢查，結果顯示行c-TCD檢查的R-LS陽性檢出率顯著高于c-TTE，表明c-TCD的敏感性顯著高于c-TTE，與相關文獻具有一致性[23]。分析可能有以下原因：①由于房間隔的左側原發(fā)隔相對薄弱，右側繼發(fā)隔相對厚實，并且在1個心動周期的大多數(shù)時間左心房壓力高于右心房，因此，即使存在卵圓孔未閉，也可能是處于功能性的關閉狀態(tài)，或者出現(xiàn)一些左向右分流，而Valsalva的動作加大了右心房壓力[24]，卵圓孔未閉通道打開，增加了R-LS的檢出率；而c-TTE中咳嗽對右心房的壓力相對于Valsalva動作更低[25]，因此，R-LS的檢出率低。②c-TTE具有斷層成像的特點，在分流量較小時，很可能被單一成像平面漏診。③Valsalva動作時胸腔的壓力保持一致，R-LS的異常通道也持續(xù)開放，可以檢測到氣體栓子，而咳嗽動作時胸腔壓力反復變化，導致異常通道間斷開放，因此有可能未檢測到氣體栓子；同時咳嗽動作時，在反復變化的胸腔壓力下，易將較大形態(tài)的氣泡變成較小形態(tài)的氣泡，造影劑從肘靜脈到右心房時，微小氣栓可能已融入血液中，超聲探頭無法探及，導致假陰性出現(xiàn)。c-TCD與c-TTE在動態(tài)呼吸狀態(tài)下顯著提高了最大分流量的級別，原因是動態(tài)呼吸下增大了心房壓力，打開或增大了靜息狀態(tài)下暫閉或開口較小的卵圓孔。在均為動態(tài)下，c-TCD的最大分流級別顯著高于c-TTE，其主要原因是Valsalva動作狀態(tài)下右心房的壓力大于咳嗽時，從而加大了血液分流量。而c-TTE檢查時也可以進行Valsalva動作，但基于Valsalva動作釋放瞬間，右心房回心血流加速，高速血流沖擊卵圓瓣使R-LS明顯增加的優(yōu)勢[26]，建議c-TTE檢查時，如果患者可以很好理解Valsalva動作則選擇Valsalva動作，否則選用咳嗽。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者R-LS陽性檢出率顯著高于隱源性卒中，與相關文獻一致[27]，具體原因可能是部分隱源性卒中患者存在認知障礙或長期臥床導致肺部功能受損，因此在檢查時動態(tài)配合沒有偏頭痛患者配合度高。

綜上所述，與c-TTE相比，c-TCD在隱源性卒中和偏頭痛患者R-LS的篩查中，檢出率更高。因此，c-TCD可作為R-LS的重要篩查手段，用于補充或替代c-TTE，對于高度懷疑R-LS人群的診治具有重大意義。