萬 星，張子文，黃雲(yún)菲，趙宇曦，陳 靜

(1.大連醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，遼寧 大連116044； 2.大連醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，遼寧 大連116044)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一個(gè)復(fù)雜的慢性疾病過程，病死率隨著全球人口的老齡化呈日益增長(zhǎng)的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在20世紀(jì)前葉，全球心血管疾病的病死率占總死亡率不到10%，而21 世紀(jì)時(shí)，全球的人均壽命逐漸提高，心血管病的病死率占發(fā)展中國(guó)家總死亡率的25%，占發(fā)達(dá)國(guó)家總死亡率的50%左右，成為臨床常見病[1]。大量研究[2-3]表明：CHF時(shí)心肌線粒體能量代謝障礙貫穿疾病全過程。因此，西醫(yī)學(xué)提出通過改善心肌線粒體能量代謝的方法來改善CHF。中醫(yī)學(xué)具有悠久的歷史和獨(dú)特的學(xué)術(shù)思想，對(duì)CHF進(jìn)行辨證論治，可采用活血化瘀、溫通心陽、滌痰祛濁等多種治法。筆者對(duì)心肌線粒體能量代謝與心陽之間的相互聯(lián)系進(jìn)行探討，闡述溫通心陽與改善線粒體能量代謝之間的聯(lián)系，為中西醫(yī)結(jié)合臨床治療CHF提供新的理論基礎(chǔ)。

1 線粒體

1.1 線粒體的概念

線粒體是由兩層磷脂雙分子層構(gòu)成的細(xì)胞器，主要存在于真核細(xì)胞之中，占細(xì)胞總體積的40%左右，是細(xì)胞進(jìn)行能量代謝和有氧呼吸的主要場(chǎng)所。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，線粒體通過氧化磷酸化合成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)為機(jī)體提供能量。此外，線粒體還調(diào)控先天免疫、介導(dǎo)細(xì)胞的增殖和凋亡、核基因的表達(dá)等[4]。

1.2 線粒體的結(jié)構(gòu)

光鏡下，線粒體的形態(tài)呈近似圓形、圓形或桿狀；電鏡下，線粒體則呈雙層膜圍成的密閉球囊狀，大致可以劃分為4個(gè)部分——外膜、膜間腔、內(nèi)膜和基質(zhì)[5]。外膜是線粒體最外層的一層單位膜結(jié)構(gòu)，水、電解質(zhì)、糖類等均能自由通過外膜；內(nèi)膜是外膜包裹著的一層單位膜結(jié)構(gòu)，部分內(nèi)膜向其內(nèi)部折疊形成嵴，內(nèi)膜和嵴是氧化磷酸化和能量轉(zhuǎn)換的主要部位；膜間腔是外膜和內(nèi)膜間的腔隙；基質(zhì)是由內(nèi)膜環(huán)繞形成的結(jié)構(gòu)。

線粒體膜腫脹、溶解、空泡化、水性變等多種病理改變均為細(xì)胞受損的表現(xiàn)，可導(dǎo)致機(jī)體所需的ATP生成減少，線粒體結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致能量代謝障礙，從而引發(fā)多種疾病。線粒體嵴形態(tài)是判斷能量代謝的明顯指標(biāo)，因此，可以通過恢復(fù)線粒體嵴的形態(tài)來改善線粒體能量代謝[6]。

1.3 線粒體的生理功能

線粒體具有氧化磷酸化合成ATP和調(diào)節(jié)能量代謝的作用，為細(xì)胞的各種生命活動(dòng)提供能量。此外，線粒體在調(diào)節(jié)和調(diào)控細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)滲透壓、抗活性氧化、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面亦起著重要作用[5]。

1.3.1 線粒體與活性氧

線粒體的呼吸功能與細(xì)胞活性密切相關(guān)。正常條件下，心肌細(xì)胞線粒體低濃度的活性氧(reactive oxygen species，ROS)控制心肌細(xì)胞分化和興奮-收縮耦聯(lián)，不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的損害；但心肌細(xì)胞缺氧時(shí)，ROS可引起蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過氧化，重新激活線粒體電子傳遞鏈，降低氧自由基清除系統(tǒng)的功能，破壞心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使脫氧核糖核酸、核糖核酸交聯(lián)，甚至斷裂[7]，心肌細(xì)胞基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)均受影響。

1.3.2 線粒體與Ca2+穩(wěn)態(tài)

線粒體維持Ca2+穩(wěn)態(tài)主要是通過心肌線粒體膜電位改變實(shí)現(xiàn) Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)Ca2+濃度增長(zhǎng)升高時(shí)，會(huì)刺激線粒體攝取Ca2+，從而維持Ca2+平衡，若線粒體內(nèi)部發(fā)生Ca2+超載，則會(huì)發(fā)生消除線粒體膜電位(ΔΨm)效應(yīng)[7]。

1.3.3 線粒體與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡在病理?xiàng)l件下可促進(jìn)細(xì)胞死亡。當(dāng)?shù)蛲鲂盘?hào)作用于線粒體后，線粒體膜的通透性提高，線粒體不斷釋放凋亡因子使細(xì)胞發(fā)生凋亡，細(xì)胞裂解后所釋放的ROS又引起鄰近細(xì)胞的連鎖式凋亡反應(yīng)。

1.3.4 線粒體的能量代謝

線粒體能量代謝主要涉及了三羧酸循環(huán)、脂肪酸脫羧、丙酮酸脫羧及支鏈氨基酸的β-氧化等。線粒體通過氧化磷酸化合成ATP，為細(xì)胞提供能量。氧化磷酸化主要為還原代謝物和輔酶(如黃素腺嘌呤二核苷酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)的氧化，以及腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)的磷酸化[8]。

2 心 陽

2.1 中醫(yī)學(xué)心的生理功能

《素問·靈蘭秘典論篇》云：“心者，君主之官也，神明出焉?！薄鹅`樞·邪客》云：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也，其臟堅(jiān)固，邪弗能容也，容之則心傷，心傷則神去，神去則死矣?！本f明心主神志?！端貑枴ゐ粽撈吩唬骸靶闹魃碇}?！薄端貑枴て饺藲庀笳撈吩疲骸芭K真通于心，心藏血脈之氣也?！贝说冉匝孕闹餮}。綜上可知，心有兩大生理功能，即心主神志和心主血脈[9]。若心主血脈功能發(fā)生異常，虛易見怔忡、心悸等心血不足、心失所養(yǎng)之象，實(shí)易見胸悶、胸痛等心血瘀阻之象；若心主神志功能失常，虛易見如寒無寒、如熱無熱、無故悲傷欲哭等神失所養(yǎng)、心神不安之象，實(shí)易見躁狂、譫語等邪熱擾神之象。

2.2 心分陰陽

根據(jù)陰陽理論，五臟亦可分陰陽。心與肺居上焦，屬陽，正如《素問·金匱真言論篇》云：“背為陽，陽中之陽，心也；背為陽，陽中之陰，肺也?！笨梢娦臑殛栔兄枺瑢倩?，主溫通。就“心”這一臟而言，亦可細(xì)分為心陰和心陽。《黃帝素問直解》卷之三宣明五氣篇第二十三篇云：“心為陽，其主在血，故心陽之病發(fā)于血?！币虼耍年幭喈?dāng)于血，是心的物質(zhì)基礎(chǔ)；心陽是心陰運(yùn)行的動(dòng)力，功能類似于心氣。血的運(yùn)行依賴于心氣的推動(dòng)，血行脈中則為血；若血溢脈外則為離經(jīng)之血；若氣虛推動(dòng)無力，血行不暢者則形成瘀血[10]。心氣虛，則氣短、脈弱、心悸、自汗、精神萎靡；心氣大虛，則傷心陽，出現(xiàn)寒象，甚至出現(xiàn)四肢厥逆、大汗淋漓、脈微欲絕等。

2.3 心陽的來源

心主火，火居南方，腎主水，水居北方，南北交通，水火既濟(jì)。腎為先天之本，主一身之陰陽，升發(fā)五臟陽氣，滋潤(rùn)五臟津液?！端貑枴の迮K生成篇》曰：“心之合脈也，其榮色也，其主腎也?！毙哪I皆屬少陰經(jīng)脈，心在上焦，腎在下焦，心陽源于腎陽[11]，腎陽升發(fā)以溫煦心陽；但心陽仍需下達(dá)于腎，溫煦腎水，腎陰上濟(jì)于心以滋心陰，濡心陽，防止心陽偏亢。

2.4 心陽的功能

心陽是指心的溫煦及推動(dòng)血液運(yùn)行的功能。因此，心陽有溫通經(jīng)脈、振奮精神、推動(dòng)心臟搏動(dòng)不息的作用。五臟按陰陽屬性劃分，心屬陽，因此心的功能主要是以心陽為用，主神志和主血脈。心之陽氣不僅能推動(dòng)、激發(fā)機(jī)體的生理功能，還能溫煦全身，使機(jī)體生機(jī)不息，且在腎陽的溫煦蒸騰，脾胃的運(yùn)化腐熟，以及全身水液代謝的過程中都發(fā)揮著重要作用[12]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者對(duì)心陽的概念和生理作用雖進(jìn)行了不同角度的探索，但是總體來說對(duì)于心陽的具體概念還是顯得很模糊，臨床上基本上是通過心陽不振或者心陽虛證來認(rèn)識(shí)心陽的概念。

3 心肌線粒體能量代謝與心陽之間的聯(lián)系

3.1 理論基礎(chǔ)上的共通

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為：CHF時(shí)心肌線粒體能量代謝障礙貫穿過程始終。CHF患者的葡萄糖及脂肪酸代謝基因的表達(dá)均受到抑制，從而使心肌細(xì)胞能量代謝受到影響，線粒體的數(shù)量減少，功能發(fā)生改變，葡萄糖和脂肪酸的代謝均降低，線粒體產(chǎn)生的ATP減少，心肌能量嚴(yán)重供給不足[13]，從而逐漸導(dǎo)致器官發(fā)生衰竭。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：人一身之陽氣是由心陽與腎陽共同作用的結(jié)果，溫陽通脈法主要取溫煦心陽、疏通經(jīng)脈之意。心陽推動(dòng)氣血運(yùn)行于周身，在推動(dòng)血行上發(fā)揮了重要作用，且陽氣是人體生命的根本，陽氣的重要性不言而喻[14]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：CHF病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)、心陽虛衰、氣虛血瘀，臨床運(yùn)用溫陽益氣活血法治療CHF往往具有較好的療效。有研究發(fā)現(xiàn)：溫陽益氣活血法對(duì)改善心肌能量代謝具有一定作用[15-17]。因此，心陽不足導(dǎo)致CHF的根本原因可能是心肌線粒體能量代謝障礙。

3.2 治療結(jié)果上的相通

李娜[18]通過研究發(fā)現(xiàn)： 磷酸二酯酶V型抑制劑西地那非可以通過調(diào)控線粒體功能而減輕線粒體結(jié)構(gòu)的破壞，達(dá)到對(duì)CHF小鼠的心肌保護(hù)作用。王真真等[19]運(yùn)用別嘌呤醇對(duì)CHF大鼠進(jìn)行干預(yù)治療，原先電鏡下發(fā)現(xiàn)CHF大鼠心肌線粒體超微結(jié)構(gòu)發(fā)生腫脹、空泡化，而經(jīng)過別嘌呤醇治療后的CHF大鼠線粒體損傷顯著減輕。賈相科[20]通過研究發(fā)現(xiàn)：脂酰-CoA對(duì)線粒體能量代謝具有抑制作用，而左卡尼汀可以使大量聚集的脂酰-CoA轉(zhuǎn)移到線粒體內(nèi)部，保證氧化磷酸化的正常，使心肌恢復(fù)以脂肪酸氧化為主，心肌能量代謝得以恢復(fù)，從而改善CHF。

中醫(yī)運(yùn)用益氣活血法代表方劑之一的補(bǔ)陽還五湯進(jìn)行辨證論治，能夠滋補(bǔ)心氣，促進(jìn)血行。王臻等[21]運(yùn)用補(bǔ)陽還五湯對(duì)CHF大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明補(bǔ)陽還五湯具有改善線粒體結(jié)構(gòu)和功能的作用，干預(yù)后CHF大鼠ATP含量明顯升高，ADP及腺苷一磷酸含量顯著下降，初步證明了補(bǔ)陽還五湯對(duì)CHF的治療機(jī)制可能是通過改善心肌線粒體的結(jié)構(gòu)及能量代謝功能，為心臟搏動(dòng)提供能量，延緩CHF的進(jìn)程。

溫陽的方劑對(duì)線粒體形態(tài)也有所改善，從而更進(jìn)一步改善心肌線粒體能量代謝。李崢等[22]運(yùn)用不同濃度的溫陽方真武湯對(duì)大鼠CHF進(jìn)行干預(yù)治療后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)線粒體的數(shù)量增多，線粒體膨脹、破碎等現(xiàn)象均得到了不同程度的緩解，表明大鼠CHF得到改善。

益氣溫陽法亦能有效改善線粒體的功能。白玲等[23]通過運(yùn)用芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)CHF大鼠進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)11種能夠調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞線粒體能量代謝方面的蛋白表達(dá)發(fā)生改變，得出芪藶強(qiáng)心膠囊能夠通過調(diào)控與CHF相關(guān)的線粒體能量代謝蛋白表達(dá)，延緩CHF進(jìn)程的結(jié)論。付思為等[24]分析《傷寒論》，得出柴胡桂枝干姜湯方中干姜和甘草可調(diào)暢全身氣機(jī)，溫補(bǔ)太陰脾土，恢復(fù)脾升清降濁的功能，使氣血運(yùn)行全身，心陽受其充養(yǎng)；桂枝和甘草溫煦心陽，直達(dá)病所。可見柴胡桂枝干姜湯重視心脾的相互溫養(yǎng)作用，故治療CHF確有其效，有理可據(jù)。蘇敬澤[25]運(yùn)用黃芪組分干預(yù)心肌肥厚CHF大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)干預(yù)CHF大鼠心肌細(xì)胞后，能夠?qū)е滦募〖?xì)胞線粒體一種能量代謝酶活性發(fā)生變化，表明ARB能夠通過調(diào)控該能量代謝酶的活性使能量代謝發(fā)生障礙；且黃芪組分對(duì)ARB有一定的抑制作用，說明黃芪組分可以有效參與心肌細(xì)胞能量代謝的調(diào)節(jié)。這也許是黃芪組分防治CHF的一個(gè)新靶點(diǎn)。

越來越多的研究表明：通過改善心肌能量代謝能夠有效為心臟提供能量，以改善心功能和能量匱乏狀態(tài)[26]。因此，調(diào)控代謝底物、調(diào)節(jié)能量代謝可以延緩CHF發(fā)展，將成為治療CHF的新思路。而中醫(yī)補(bǔ)益心氣、溫補(bǔ)心陽等治法對(duì)心肌線粒體能量代謝的影響也說明溫通心陽法是治療CHF的有效方法。

4 小 結(jié)

CHF的中醫(yī)病機(jī)復(fù)雜[27]，總體歸納為本虛標(biāo)實(shí)俱見，氣血陰陽虧虛為本虛，水飲、氣滯、瘀血等為標(biāo)實(shí)，心陽阻遏為發(fā)病之關(guān)鍵。臨證當(dāng)遵循“間者并行，甚者獨(dú)行”的原則，需根據(jù)具體癥狀，適時(shí)選擇恰當(dāng)治法，常用的方劑有腎氣丸、血府逐瘀湯、苓桂術(shù)甘湯等[28]。在如此復(fù)雜的辨證論治體系下，提出線粒體能量代謝和心陽之間的關(guān)系很有必要。線粒體能量代謝與心陽在生理功能上相似，都對(duì)提供能量起著推動(dòng)作用。因此，西醫(yī)學(xué)的心肌線粒體能量代謝相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的心陽，這一結(jié)論可以為中西醫(yī)結(jié)合治療CHF提供理論依據(jù)，在臨床運(yùn)用上可以更加有效地選擇溫補(bǔ)心陽的藥物治療CHF。