石雅麗，張文靜

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一種特殊類(lèi)型的哮喘，是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞介導(dǎo)，以持續(xù)性、刺激性干咳，氣道慢性炎癥刺激為主的支氣管哮喘[1]，可發(fā)生于任何年齡段。其發(fā)病機(jī)制有三方面：Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)和IgE合成調(diào)控紊亂、氣道炎性反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性[2]。治療方法如下：急性期給予β2受體激動(dòng)劑以控制咳嗽、喘息等癥狀，緩解期選擇吸入糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物(inhaled corticosteroids,ICS)吸入或白三烯受體拮抗劑口服。本文以一例CVA患者為例，對(duì)治療中出現(xiàn)聲音嘶啞藥品不良反應(yīng)(ADRs)進(jìn)行了分析。

1 病例摘要

患者，女，40歲，既往體健，因“咳嗽1個(gè)多月，加重伴胸悶半個(gè)月”入住海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.06×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.521，血沉20 mm/h，血紅蛋白125 g/L，血小板216×109/L。入院診斷為CVA。

入院后予靜脈滴注鹽酸氨溴索注射液30 mg(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)化痰，吸入用布地奈德混懸液2 mg(澳大利亞阿斯利康制藥公司)抑制氣道炎癥，靜脈滴注多索茶堿300 mg(意大利生物實(shí)驗(yàn)室)擴(kuò)張氣道，口服孟魯司特鈉片10 mg(默沙東有限公司)降低氣道高反應(yīng)性，口服復(fù)方甲氧那明膠囊2粒(第一三共制藥有限公司)止咳、平喘、抗過(guò)敏等治療。在治療過(guò)程中，患者霧化使用吸入用布地奈德混懸液2 mg、硫酸特布他林霧化液2.5 mg(瑞典阿斯利康制藥公司)，bid，聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑(規(guī)格320/9.0 μg，瑞典阿斯利康制藥公司)，1吸，bid。治療第4天，患者訴咽痛，聲音嘶啞。停用布地奈德福莫特羅粉吸入劑，臨床藥師多次給予患者用藥教育，囑咐吸入給藥后漱口，3 d后患者聲音嘶啞癥狀好轉(zhuǎn)。

2 聲音嘶啞的原因分析及可能機(jī)制

患者霧化使用吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑，治療第4天出現(xiàn)了聲音嘶啞、咽痛的ADRs。霧化吸入ICS可引起全身及局部ADRs。局部ADRs包括聲音嘶啞、潰瘍、咽部疼痛不適、舌部和口腔刺激、口干、咳嗽和口腔念珠菌病。根據(jù)ADRs的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]：患者使用大劑量ICS 4 d后出現(xiàn)了聲音嘶啞，為藥品說(shuō)明書(shū)中提及的已知ADRs，不能用非藥物其他原因解釋?zhuān)瑴p量后聲音嘶啞情況減輕，未再使用超劑量ICS治療，因此判斷該患者聲音嘶啞的ADRs與ICS的相關(guān)性為“很可能”。

ICS導(dǎo)致聲音嘶啞的機(jī)制尚不明確。聲音嘶啞的程度取決于聲壓、ICS的劑量、支配聲帶運(yùn)動(dòng)的喉肌運(yùn)動(dòng)障礙。在一項(xiàng)研究中對(duì)22例使用ICS出現(xiàn)聲音嘶啞的患者采用可視喉鏡檢查，發(fā)現(xiàn)58%存在黏膜的改變，43%存在附著異位，40%存在聲門(mén)機(jī)能亢進(jìn)[5]。ICS可能是通過(guò)對(duì)喉肌及黏膜的影響導(dǎo)致聲音嘶啞[6]。其次，壓力定量氣霧劑(pressurized metered-dose inhalers,pMDI)中的推進(jìn)劑成分、干粉吸入劑中的輔料乳糖可能刺激口腔黏膜，引起口咽部ADRs的發(fā)生。

3 ICS引起聲音嘶啞的治療措施及注意事項(xiàng)

3.1 漱口 ICS通過(guò)口腔吸入到達(dá)作用部位。在吸入過(guò)程中，均有不同程度的口腔殘留，為避免口咽部ADRs，在吸入完畢后，立即用清水漱口，減少藥物在口咽部的沉著，是減少ADRs最直接的方式。

3.2 ICS品種的選擇 該患者使用的ICS成分為布地奈德，其為活性成分，可直接發(fā)揮作用。常用的ICS主要有丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德。其中，丙酸氟替卡松和布地奈德是活性成分，環(huán)索奈德和二丙酸倍氯米松是非活性成分，在肺內(nèi)經(jīng)酯酶代謝為活性產(chǎn)物發(fā)揮作用，在口咽部極少發(fā)生活化，從而減少了潛在的口咽部ADRs的發(fā)生[5]。

3.3 吸入裝置的選擇 該患者使用的吸入裝置是干粉吸入劑。吸入裝置包含氯氟烴氣霧劑、氫氟烷烴氣霧劑、氣霧劑+儲(chǔ)物罐、干粉吸入劑。在一項(xiàng)研究中，對(duì)氯氟烴氣霧劑、氫氟烷烴氣霧劑兩種制劑進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)氫氟烷烴氣霧劑吸入劑量的30%停留在口咽部，而氯氟烴氣霧劑90%～94%停留在口咽部。由于氫氟烴氣霧劑利用率更高，已逐漸取代了氯氟烴氣霧劑[7]。文獻(xiàn)報(bào)道，與氣霧劑比較，干粉吸入劑可將更多的藥物送達(dá)肺部[8]，且局部ADRs明顯低于氣霧劑[5]。

3.4 根據(jù)不同ICS制劑顆粒大小進(jìn)行選擇 ICS制劑顆粒的大小影響其在口咽部的沉積，理想的ICS空氣動(dòng)力學(xué)粒徑為1～5 μm。>5 μm的顆粒更多地停留在口咽部。常見(jiàn)ICS如丙酸氟替卡松干粉吸入劑、二丙酸倍氯米松氯氟烴氣霧劑、布地奈德干粉吸入劑、丙酸氟替卡松氯氟烷烴/氯氟烴氣霧劑、環(huán)索奈德氫氟烷烴氣霧劑、二丙酸倍氯米松氫氟烷烴氣霧劑的粒徑分別為6.5、3.5、2.6、2.5、1.1、1.1 μm[5]。其中丙酸氟替卡松干粉吸入劑粒徑最大，達(dá)6.5 μm，更易導(dǎo)致口咽部ADRs的發(fā)生。

3.5 選擇最低ICS吸入劑量 根據(jù)2019年全球哮喘防治創(chuàng)議，緩解期不同ICS低、中、高劑量見(jiàn)表1[9]。布地奈德福莫特羅(規(guī)格320/9.0 μg)的中、高劑量分別為1～2吸/d、≥3吸/d。

表1 成人及12歲以上兒童哮喘緩解期不同霧化吸入糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的劑量 (m/μg)

《糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2011版)》指出，哮喘輕重度急性發(fā)作可以霧化吸入布地奈德混懸液2～4 mg/d治療。該患者每天使用霧化吸入布地奈德劑量4 mg聯(lián)合干粉吸入布地奈德640 μg，屬于高劑量應(yīng)用ICS。在CVA急性發(fā)作期，常會(huì)出現(xiàn)不同吸入裝置高劑量給藥的情況，容易引起局部ADRs的發(fā)生。當(dāng)疾病控制到穩(wěn)定期時(shí)，應(yīng)該盡量選用低劑量ICS控制。

3.6 檢查吸入裝置使用方式是否正確 不同年齡、不同疾病狀態(tài)、不同認(rèn)知水平，都會(huì)導(dǎo)致對(duì)疾病不同的理解，還會(huì)影響吸入裝置的正確使用。如使用壓力定量氣霧劑裝置，如果按壓同時(shí)沒(méi)有配合吸氣、吸氣速度過(guò)快、吸氣力度不夠、部分老年患者直接張口噴入口腔而不是用口唇包裹吸嘴吸入藥物等，都可能引起口咽部ADRs的發(fā)生[10]。臨床藥師要發(fā)揮藥學(xué)專(zhuān)業(yè)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，認(rèn)真做好吸入制劑的用藥教育，提高患者的用藥依從性，改善藥物的治療效果，減少ADRs的發(fā)生。

4 小 結(jié)

CVA是一種特殊類(lèi)型的哮喘。CVA的治療原則與支氣管哮喘相同[11]。ICS在治療CVA中有著極其重要的地位?；颊呶隝CS治療過(guò)程中，會(huì)引起聲音嘶啞、咽痛等ADRs，影響了患者的生活質(zhì)量及治療依從性，亦可能掩蓋其他疾病的癥狀，這些都值得關(guān)注?？梢圆扇∫韵麓胧┻M(jìn)行預(yù)防：(1)使用吸入制劑后，立即漱口，清除口腔里殘留的藥液；(2)選用在口咽部無(wú)活性的環(huán)索奈德和二丙酸倍氯米松；(3)使用最低劑量的ICS控制疾病；(4)使用氣霧劑時(shí)，可搭配儲(chǔ)物罐；(5)藥師為患者提供全面的用藥教育，為患者提供藥學(xué)服務(wù)，提高治療效果。