藥物-藥物共晶的研究進展

孫晶晶，賈麗娜，林波，王艷，龔俊波

（1 天津大學化工學院，化學工程聯(lián)合國家重點實驗室，天津300072； 2 國家工業(yè)結(jié)晶工程技術(shù)研究中心，天津300072）

引 言

傳染病、艾滋病、癌癥、糖尿病和心血管疾病等復雜疾病已經(jīng)成為制約人類平均壽命提高的重要因素，由于單一療法（即針對特定受體）在許多復雜疾病的治療中效果不顯著，聯(lián)合用藥已成為一種被普遍認可的藥物開發(fā)策略，一般通過復方制劑或同時服用多種的方式實現(xiàn)聯(lián)合用藥。復方制劑指兩個或者兩個以上的藥物活性分子（API）結(jié)合在單劑量中，不僅具有比單獨給藥更有效的治療效果，還具有減少處方數(shù)量和管理費用、增加患者的依從性等優(yōu)勢[1]，近幾年來備受關(guān)注。然而，根據(jù)最近臨床中使用的復方制劑，由于配方階段存在的穩(wěn)定性差、母體原料藥之間溶解度差異大和不相容等問題，優(yōu)勢被大大減弱。因此，有必要開發(fā)新技術(shù)和新方法以促進聯(lián)合用藥的發(fā)展[2]。藥物-藥物共晶作為聯(lián)合用藥的一種新方法，不僅不會影響藥物本身的活性，而且可以顯著改善藥物的物理化學性質(zhì)，有望克服傳統(tǒng)聯(lián)合用藥中存在的問題[3]。

在美國食品和藥物管理局（FDA）引入關(guān)于共晶的指南，歐洲藥物管理局（EMA）發(fā)表關(guān)于共晶使用的文件后，共晶被賦予“新的活性物質(zhì)”（NAS）的地位[4]，而藥物-藥物共晶作為共晶中的一種，符合專利的新穎性、創(chuàng)造性和實用性要求。但目前關(guān)于藥物-藥物共晶的研究大多數(shù)停留在共晶的篩選、表征及部分構(gòu)效關(guān)系研究方面，臨床應(yīng)用較少。藥物-藥物共晶比復合藥物和普通類型的共晶具有更高的不可預測性，這將大大限制藥物-藥物共晶的工業(yè)化和在臨床中的使用。

本文將以近些年藥物-藥物共晶的案例為基礎(chǔ)，介紹目前藥物-藥物共晶的形成、溶解和代謝機理，以及如何進行藥物-藥物共晶的設(shè)計和預測，為藥物-藥物共晶的進一步研究提供指導。

1 藥物-藥物共晶的概念及優(yōu)勢

藥物共晶是指在同一晶格中活性藥物分子（API）和共晶形成物（CCF）按照固定的化學計量比通過非共價鍵和非離子鍵的相互作用構(gòu)成的共晶[5]。藥物-藥物共晶是藥物共晶的一個子集，其中共晶形成物也是一個具有獨立藥物活性的生物活性分子。目前，藥物-藥物共晶被視為固定劑量的組合產(chǎn)品，是通過非共價相互作用而結(jié)合在一起的超分子復合物。由于共晶不涉及原料藥化學結(jié)構(gòu)的改變，與新的化學藥物相比，其開發(fā)周期大大縮短，為改善新藥開發(fā)費時費力的現(xiàn)狀提供了一個新的思路[6]。藥物-藥物共晶作為聯(lián)合用藥的新藥制劑的開發(fā)方法，將為同時治療靶向性疾病或多種疾病開辟一條新的途徑。

大多數(shù)藥物分子在藥代動力學和物理化學性質(zhì)（溶解度、溶解速率、引濕性、膜滲透性、化學穩(wěn)定性等）方面存在不足，這些性質(zhì)在很大程度上會影響藥物活性成分在臨床上的治療效果。藥物-藥物共晶為改善藥物的物理化學性質(zhì)提供了一種新的思路，將兩種物理化學性質(zhì)互補的藥物制備成共晶，不僅可以顯著地改善兩種藥物物理化學性質(zhì)的不足，而且實現(xiàn)了聯(lián)合用藥的理念，具有更好的療效。例如，二甲雙胍和格列齊特都是有效的口服降血糖藥，并且這兩種藥物在控制血糖和血脂指數(shù)方面具有協(xié)同作用，一般聯(lián)合使用[7]。但二甲雙胍原料藥具有很強的引濕性，在生產(chǎn)過程中必須特殊處理和使用封閉包裝系統(tǒng)，這會極大地增加藥物成本。根據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)，格列齊特是一種BSC Ⅱ類藥物，溶解度差，很大程度上限制了其生物利用度。Putra等[6]制備了二甲雙胍和格列齊特的藥物-藥物共晶，該晶體存在一個親水性的通道結(jié)構(gòu)，高引濕性的二甲雙胍被低溶解度的格列齊特包裹在里面，如圖1所示。與格列齊特原料藥相比，藥物-藥物共晶具有更好的溶解性和溶解速率，二甲雙胍的高引濕性問題也通過共晶的形成得到顯著改善。

圖1 二甲雙胍?格列齊特多組分晶體結(jié)構(gòu)示意圖[6]Fig.1 Schematic diagram of the multi?component crystal structure of metformin?gliclazide[6]

藥物穩(wěn)定性對藥物的有效性和安全性會產(chǎn)生重要影響，API 轉(zhuǎn)化為非活性代謝物會降低其治療效果，甚至產(chǎn)生毒性。例如維生素D2和維生素D3（VD2和VD3）廣泛應(yīng)用于食品、藥品等行業(yè)，目前大部分生產(chǎn)都在中國完成，全球市場每年消耗近100 t[8]。但由于維生素D 容易發(fā)生降解，故在儲存和運輸過程中可能會失去活性，不明的降解雜質(zhì)會對人體健康造成不可預測的風險。Mei 等[2]制備了VD2和VD3的兩種藥物-藥物共晶的多晶型（A 和B），結(jié)構(gòu)如圖2所示，但兩種多晶型化合物的理化穩(wěn)定性存在顯著差異，與單獨的VD2和VD3相比，A 型具有優(yōu)越的物理化學性質(zhì)優(yōu)勢，穩(wěn)定性測試結(jié)果如圖3所示。這項工作表明，藥物-藥物共晶有利于開發(fā)更穩(wěn)定的維生素產(chǎn)品，但藥物-藥物共晶的多晶型現(xiàn)象也是影響藥物穩(wěn)定性和療效的重要因素。

圖2 VD2和VD3共晶的設(shè)計與合成[2]Fig.2 Design and synthesis of co?crystals of VD2and VD3[2]

圖3 不同固態(tài)形式的維生素D3在儲存期間測定值變化[2]Fig.3 Changes in vitamin D3 assay values during storage[2]

多晶型是指同一化合物在固態(tài)中存在一種以上的晶體結(jié)構(gòu)。盡管單藥物多晶型廣泛存在，例如巴比妥、巖藻糖、卡馬西平、乙胺嘧啶、咖啡因等，但藥物?藥物共晶中的多態(tài)性還是相對較少[9]。藥物?藥物共晶多晶型是指兩個API 之間形成的2 種或2種以上具有不同晶體結(jié)構(gòu)的共晶[10]。與單組分藥物的多晶型分類相類似，根據(jù)API 分子在晶格中藥物分子之間的連接方式、空間排列方式、分子構(gòu)象等方面的不同，藥物?藥物共晶多晶型也可分為合成子多晶型（synthon polymorph）、堆積多晶型（packing polymorph）、構(gòu)象多晶型（conformational polymorph）以及互變異構(gòu)多晶型（tautomeric polymorph）等[10]。多晶型會影響藥物的性質(zhì)，如溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等，故多晶型的重要性及其在藥物開發(fā)中的普遍性是公認的。Mei 等[11]報道了三種1∶1(摩爾比)的氨苯砜?黃酮共晶的多晶型（A，B 和C），在pH 為6.8 的緩沖介質(zhì)中，A 型比C 型的固有溶解速率高出約8 倍。但目前報道的藥物?藥物共晶的多晶型往往是在制備共晶的過程中意外被發(fā)現(xiàn)的，沒有形成一個科學的篩選系統(tǒng)。聚合物誘導的異核作用提供了一種從單一溶劑中獲得多種成核條件的方法，因此非常適合開發(fā)共晶多晶型[12]。當通過形成共晶的方式來調(diào)整具有理想性質(zhì)的原料藥時，必須考慮形成共晶多晶型的可能性。與單組分晶體類似，固體形態(tài)的篩選和藥物的系統(tǒng)表征和評價是藥物?藥物共晶發(fā)展的重要步驟。

藥物?藥物共晶不僅能夠改善原料藥的物理化學性質(zhì)，還可以發(fā)展聯(lián)合療法，預防多藥耐藥性，協(xié)同增加藥物的作用，減少副作用等[13?14]。原料藥拉米夫定和齊多夫定均是有效的治療艾滋病毒的藥物，拉米夫定可以抑制兩種類型(Ⅰ型和Ⅱ型)的艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶[15]，而齊多夫定通過阻止艾滋病毒的復制，進而延緩疾病的發(fā)展，在臨床治療中聯(lián)合使用這兩種藥物具有更好的治療效果[16]。Desiraju等[17]報道了兩種抗艾滋病藥物拉米夫定和齊多夫定的藥物?藥物共晶，晶體結(jié)構(gòu)如圖4(a)所示，由于該藥物?藥物共晶同時具有這兩種藥物的藥理作用，可能成為治療艾滋病更有效的藥物。維甲酸(DIM)是一種廣泛用于預防暈車的藥物，市售DIM 被稱為多組分晶體，由苯海拉明和8?氯茶堿兩種藥物組成，二聚體結(jié)構(gòu)如圖4(b)所示。苯海拉明是H1組胺受體的拮抗劑，但有嗜睡的副作用。8?氯茶堿是一種興奮劑，可以克服苯海拉明的副作用[18]。磺酰脲類藥物通過刺激胰腺內(nèi)胰腺細胞的胰島素分泌和降低肝臟清除率發(fā)揮作用，而二甲雙胍可提高胰島素敏感性，從而降低非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）中普遍存在的胰島素抵抗。二甲雙胍控制血糖的效果與磺脲類藥物相似，由于它們的作用方式不同，在臨床治療中通常作為藥物組合使用[19?20]。這兩種藥物的聯(lián)合治療不僅可以改善血糖控制，而且在某些情況下也會使總體藥物劑量和不良反應(yīng)最小化[7]。Gong 等[21]報道了含甲苯磺丁脲和二甲雙胍的藥物?藥物多組分晶體，晶體結(jié)構(gòu)如圖4(c)所示，與二甲雙胍相比，其吸濕性降低，加速穩(wěn)定性增強；與甲苯磺丁脲相比，提高了溶解度和溶出度。藥物?藥物多組分晶體作為聯(lián)合用藥的新方法，有望發(fā)揮聯(lián)合用藥的優(yōu)勢，成為治療Ⅱ型糖尿病的有潛力的替代品。

圖4 藥物?藥物共晶的晶體結(jié)構(gòu)[17?18,21]Fig.4 The crystal structure of the drug?drug co?crystals[17?18,21]

基于晶體工程的藥物?藥物共晶使聯(lián)合用藥得到了發(fā)展，藥物?藥物共晶不僅具有藥物共晶中改善藥物物理化學性質(zhì)的優(yōu)勢，而且體現(xiàn)了聯(lián)合用藥的理念，提高了患者的依從性，在多種疾病治療過程中減少了藥物負荷，提高了成本效益。此外，藥物?藥物共晶還可延長藥物的專利保護期限，故受到制藥企業(yè)的廣泛關(guān)注，相關(guān)專利申請量也在快速增加。開發(fā)藥物共晶的策略，尤其當所有組分都是原料藥時，藥物?藥物共晶顯示出比其單獨作用之和更好的效果，具有廣闊的市場前景。

2 藥物?藥物共晶的形成、溶解和代謝機理

2.1 藥物-藥物共晶的形成機理

藥物?藥物共晶的制備方法可分為固體法和溶液法。固體法主要是指使用很少溶劑或不使用溶劑的方法，如研磨法、熱熔擠出等。固體法的共晶形成機理主要是從反應(yīng)物相、中間相和產(chǎn)物相之間的宏觀轉(zhuǎn)變來考慮的。固態(tài)方法制備共晶的機理尚不明確，主要分為三種機制：分子擴散[22]、共熔體的形成[23]和無定形重結(jié)晶[24]，這三種不同機制的中間相分別是氣體、液體和非晶態(tài)的固體，其共同點是中間相的反應(yīng)物分子相對于起始晶型具有更高的遷移率和更高的能量[25]。溶液法主要是指涉及大量溶劑的制備方法，如冷卻結(jié)晶、蒸發(fā)結(jié)晶等，需要分離操作將結(jié)晶產(chǎn)物從母液中分離出來。在溶液中關(guān)于共晶形成機理的研究主要停留在熱力學以及宏觀形成機理的探索，如相圖、溶度積等，在分子層面關(guān)于共晶的形成機理研究較少，研究分子層面共晶的成核以及晶體的生長調(diào)控等將有助于更好地理解溶液中共晶的形成機理，為共晶的設(shè)計和開發(fā)提供更多的理論基礎(chǔ)。

若一種或者兩種反應(yīng)物在固態(tài)時有明顯高的蒸氣壓，這兩個固體反應(yīng)物之間很可能通過分子擴散的方式形成共晶，新的可用來反應(yīng)的表面的形成有利于增強反應(yīng)物晶體之間的分子擴散[22]，機理如圖5(a)所示。通過分子擴散形成共晶的最大缺點是共晶的形成受到反應(yīng)物晶體上可用來形成共晶的表面的面積限制。例如當反應(yīng)物的晶體結(jié)構(gòu)中有廣泛的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，這種氫鍵網(wǎng)絡(luò)將會阻止分子的表面擴散。在分子擴散介導的共晶形成體系中，可通過暴露新的反應(yīng)物表面和加強兩個固體間的混合來提高反應(yīng)速率[22]。機械化學研磨在這類系統(tǒng)中的作用主要是通過去除產(chǎn)物和產(chǎn)生缺陷等方式來增加新的可以用來反應(yīng)的表面，增強混合反應(yīng)物的表面擴散。

圖5 共晶形成機理示意圖Fig.5 Schematic of cocrystal formation mechanism

在共熔體液相介導的研磨法制備共晶的過程中，中間液相促進了固體共晶產(chǎn)物的形成，隨后成為共晶產(chǎn)物的一部分，并隨著反應(yīng)接近完成而逐漸消失，機理如圖5(b)所示。Davey 等[23]在二苯胺和二苯甲酮共晶的形成過程中研究了亞穩(wěn)的共熔體液相的形成，通過對二苯胺和二苯甲酮兩個宏觀單晶之間界面的微觀觀察，界面開始熔化直到大部分物質(zhì)在室溫下轉(zhuǎn)化為液體，隨后共熔體成核導致整個熔體凝固形成固態(tài)共晶。在上述過程中，研磨過程起了很大的作用，研磨使新反應(yīng)物表面暴露，通過誘導共熔體液相形成共晶核，促進共晶的形成[26]。

若兩個固體不易揮發(fā)且分子間通過強相互作用（如氫鍵）連接，共晶的形成機理最有可能通過非晶態(tài)中間體進行，機理如圖5(c)所示。由于大量的藥物化合物不易揮發(fā)且存在可以形成氫鍵的官能團，通過干磨法制備的藥物?藥物共晶大多是以非晶態(tài)中間體為介導形成共晶的。例如，Rodríguez?Hornedo等[27]以卡馬西平和糖精為模型物，通過干法研磨發(fā)現(xiàn)，在制藥過程中產(chǎn)生的非晶相導致共晶的產(chǎn)生。在此基礎(chǔ)上，他們針對藥物?藥物共晶的形成機理進行了深入的探索，在略低于混合物的預期玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的條件下進行研磨，將產(chǎn)生一個非晶態(tài)相，在室溫下緩慢地進行共結(jié)晶將形成共晶。然而在室溫下研磨兩種反應(yīng)物會導致部分非晶態(tài)和共晶的形成，通過機械化學攪拌產(chǎn)生具有高能量和高分子流動性的非晶態(tài)中間體，之后非晶態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣簿?。非晶相的轉(zhuǎn)化在低溫下受到抑制，并且在接近非晶相玻璃化轉(zhuǎn)變溫度下得到促進，該溫度可由單個共晶成分的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度近似得到。

以非晶態(tài)為中間體的共晶的形成取決于非晶態(tài)中間體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，使用增塑劑（如水），可以在較低溫度下促進共結(jié)晶，提高共晶的形成概率。除了作為增塑劑外，水還可以在潮解條件下促進固體混合物生成共晶，在這種情況下，通過三個步驟形成共晶，包括吸濕、反應(yīng)物溶解和共晶的成核和生長[28]。結(jié)晶水對固態(tài)研磨反應(yīng)過程的影響是不同的，水合物的穩(wěn)定性越低，越有利于共晶的形成[29]。

液體輔助研磨的作用機理尚不清楚，目前有兩種觀點，一些研究認為少量的液體可以作為反應(yīng)的潤滑劑[3]，另一些研究認為液體提供了一種增強分子擴散的介質(zhì)[30]。與溶液結(jié)晶相比，液體輔助研磨實驗中涉及的液體量通常很少，這表明單個組分的溶解度對于通過研磨能否形成共晶不是決定性因素，故液體輔助研磨可以有效避免共晶各組分間溶解度差異的問題，提高共晶的形成概率，提供難以從溶液中獲得的共晶產(chǎn)品[31]。

目前已用溶液法制備了大量的共晶，但對于其機理的報道很少。近幾年，研究人員對溶液法中共晶的形成機理進行了初步的探索。Hao 等[32]以間甲酚和尿素為模型物揭示了溶液中分子識別和自組裝的機理，在溶液中通過降低溫度得到間甲酚和尿素共晶，形成過程分為三個部分，首先形成間甲酚和尿素的二聚體，其次是共晶的成核，最后是共晶的生長。但對于其基于溶液法提出的上述機理的普適性，有待進一步考察。在此基礎(chǔ)上，Sun 等[33]對溶液中單組分結(jié)晶和共結(jié)晶的競爭機制進行了深入的研究，在溶劑緩慢蒸發(fā)條件下，溶劑中的分子可能以兩種方式形成晶體，一種方式是相同的分子結(jié)合形成單獨的沉淀相，另一種方式是不同的分子結(jié)合形成共晶沉淀相。在溶劑緩慢蒸發(fā)的條件下，若共晶在溶劑體系中溶解度最小，則共晶最先達到過飽和狀態(tài)進而優(yōu)先析出。在相反的情況下，則單組分晶體首先析出。在不同的條件下，通過調(diào)節(jié)共晶和單組分晶體的析出順序，有利于制備得到藥物?藥物共晶產(chǎn)品。共晶形成機理的研究已經(jīng)拉開序幕，但更完善的共晶形成機理還需要研究人員長時間的共同努力。

2.2 藥物-藥物共晶的溶解機理

共晶的溶解度取決于兩個重要參數(shù)，即晶格中分子間相互作用的強度和共晶組分的溶劑化。Maheshwari 等[34]報道了共晶體在溶解介質(zhì)中的增溶，包括兩個主要步驟：（1）溶質(zhì)分子從共晶晶格中的釋放；（2）釋放分子的溶劑化。因此，為了增加溶解度，可以降低晶格能或增加溶劑親和力。共晶對這兩種因素都有不同程度的影響。在溶劑化阻力小時，或當溶劑?溶質(zhì)相互作用與溶劑?溶質(zhì)相互作用匹配時，如在理想溶液中，晶格能的大小將決定溶質(zhì)在溶液中的溶解度。另一方面，由于藥物的疏水性，溶劑?溶質(zhì)相互作用（疏水性）所施加的限制使觀察到的溶解度低于晶格能所確定的溶解度，這時溶劑化作用將對共晶的水溶性起決定性作用，大多數(shù)疏水性藥物的共晶都表現(xiàn)出這種特性[35]。

“彈跳?傘降”現(xiàn)象對改善API 的溶解性和溶解速率起著關(guān)鍵作用。Babu 等[36]指出，藥物共晶的溶解可以用“彈跳?傘降模型”[37]來解釋，藥物?藥物共晶作為一種特殊的藥物共晶，其溶解機理也符合“彈跳?傘降模型”，如圖6 所示。藥物?藥物共晶中不同的API 之間的氫鍵在生物介質(zhì)中于短時間內(nèi)（幾分鐘到一個小時）被破壞，從而不同的API 被分開[38]。隨著共晶的解離，藥物?藥物共晶中水溶性更高的API從晶格中擴散到生物介質(zhì)中，此時，共晶中水溶性較低的API也隨之脫離晶格在生物介質(zhì)中變得過飽和，并形成松散聚集的簇。這種納米分子團簇類似于非晶態(tài)藥物相，即具有短程有序性，但缺乏長程周期性，這種通過共晶解離生成的非晶態(tài)藥物形式可以在藥物溶解度上表現(xiàn)出與分散在聚合物基質(zhì)中的非晶態(tài)藥物相同的尖峰，因此，“彈簧”效應(yīng)是通過將共晶解離成無定形的藥物形式來實現(xiàn)的。這些無定形簇轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的結(jié)晶相或晶體生長將是一個緩慢的過程，非晶態(tài)到晶態(tài)的轉(zhuǎn)變將被與藥物一起存在于胃中的添加劑、聚合物、賦形劑、增溶劑等所抑制。高能非晶富相溶液將轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锏膩喎€(wěn)態(tài)晶型（具有更高的溶解度），然后根據(jù)Ostwald 的階段定律最終轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的熱力學晶型[36,39]。Ostwald 的階段定律擴大了亞穩(wěn)態(tài)寬度，故使“降落傘”效應(yīng)時間延長，維持峰值溶解度或“降落傘”效應(yīng)的時間足夠長（120～300 min）可提供高劑量溶解度[40]。藥物?藥物共晶的“彈跳?傘降模型”可以有效提高難溶性藥物的溶解度、溶出速率和生物利用度等。Shi 等[41]制備了黃芩苷（BE）與煙酰胺（NCT）共晶，共晶的體內(nèi)溶出曲線表現(xiàn)出“彈跳?傘降”現(xiàn)象，如圖7所示，顯著提高了BE 的溶解性和生物利用度。與BE 相比，大鼠體內(nèi)的共晶的峰值血藥濃度（Cmax）高2.49 倍，曲線下面積（AUC）高2.80 倍。這種口服生物利用度的顯著提高甚至超過了BE 納米晶。與制備復雜耗時的納米晶相比，共晶可能為難溶性藥物的性能改善提供一種有效的方法。

圖6 “彈跳?傘降模型”示意圖[36]Fig.6 Schematic diagram of“spring and parachute model”[36]

圖7 大鼠經(jīng)口灌胃給藥后，結(jié)晶態(tài)BE、BE和NCT的物理混合物[1∶1（mol）]和BE?NCT共晶體的血漿BE濃度?時間曲線[數(shù)據(jù)表示為平均值±SD（n=6）][41]Fig.7 Plasma BE concentration?time curves of the crystalline BE,the PM of BE and NCT[1∶1（mol)],and the BE?NCT cocrystal after oral gavage administration to the rats[Data are expressed as means±SD(n=6)][41]

共晶在解離時的另一種途徑是釋放出亞穩(wěn)態(tài)納米晶形式的藥物，而不是無定形團簇。無論哪種方式，高熵粒子和較大的接觸面都會導致晶體更快的溶解[36]。如果無定形狀態(tài)直接轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的晶體形式，而不經(jīng)歷亞穩(wěn)多晶型的中間體狀態(tài)，藥物只會表現(xiàn)出彈簧效應(yīng)，如圖8 所示。例如開發(fā)中的非離子化原料藥的戊二酸共晶的溶解過程[42]，共晶達到表觀溶解度峰值（僅彈簧效應(yīng)），但隨后由于直接轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的藥物晶型而濃度下降（無降落傘相）。然而卡馬西平?糖精共晶在溶解過程中的濃度分布與藥物卡馬西平相似，并沒有表現(xiàn)出彈簧效應(yīng)[43]。

圖8 藥物?藥物共晶的溶出機理[36]Fig.8 Drug?drug co?crystal dissolution mechanism[36]

共晶通過高的瞬時過飽和度來提高藥物的溶出度，故其溶出過程必須滿足兩個條件：藥物亞穩(wěn)態(tài)形式的產(chǎn)生和維持足夠長時間的高的藥物濃度[44]。只有在能夠阻止難溶性藥物活性組分的沉淀時，高溶性共晶才有較高的溶出率和較好的生物利用度?！皬椈珊徒德鋫恪爆F(xiàn)象對改善API 的溶解性和溶解速率起著關(guān)鍵作用，過飽和給藥系統(tǒng)可以為制藥行業(yè)不斷遇到的難溶性藥物提供解決方案。

2.3 藥物-藥物共晶的代謝機理

目前，藥物?藥物共晶在代謝機理方面的研究較少，但對代謝機理的深入研究是藥物?藥物共晶從實驗室階段進入臨床治療的重要條件。心力衰竭（HF）的主要藥物策略是從阻斷腎素?血管緊張素?醛固酮（RAAS）和抑制腦啡肽酶兩方面考慮。兩種治療策略均可降低發(fā)病率和死亡率，但也帶來相當大的不利影響[45]。新一代的HF 藥物商品名Entresto[46]（諾華公司，研究名稱為LCZ696），是包含沙庫比曲、纈沙坦二鈉和水分子的藥物離子共晶體。Entresto 是一種新的血管緊張素受體?腦啡肽酶抑制劑（ARNI），代表了一類新型的治療心衰的藥物，其多模式作用包括抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素Ⅱ1型(AT1)受體。沙庫比曲是一種腦啡肽酶抑制劑，而纈沙坦是一種血管緊張素受體阻滯劑。血管緊張素Ⅱ是引起血管收縮的激素，能導致高血壓和心臟勞損，腦啡肽酶抑制劑有降低血壓的作用。沙庫比曲與纈沙坦的組合通過LBQ657（前藥纈沙坦的活性代謝產(chǎn)物）抑制腦啡肽酶和選擇性阻斷AT1受體來抑制血管緊張素Ⅱ的作用。這兩種藥物的組合不但能夠抑制過度活躍的腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的有害作用，而且可以增強保護性神經(jīng)激素系統(tǒng)（利尿鈉肽系統(tǒng)）的功能[47]。

3 藥物?藥物共晶的設(shè)計及預測

3.1 藥物-藥物共晶的設(shè)計

開發(fā)藥物?藥物共晶需要選擇合適的藥物組合，綜合考慮多個因素，包括治療效果、溶解度差異、藥物?藥物相互作用以及兩個藥物分子或多個藥物分子之間形成共晶的概率。對于形成藥物?藥物共晶的藥物組合的篩選，一般分為兩步，首先在藥學上是可接受的條件下，判斷所選藥物組合在藥理作用上是否能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，其次研究藥物組合是否能夠形成共晶。

藥物組合篩選的第一階段一般可以從兩個角度出發(fā)：（1）選擇聯(lián)合治療同一類病的藥物。例如替米沙坦和阿替洛爾均是治療高血壓的一線藥物，在臨床治療中可聯(lián)合使用，可以顯著降低單藥難以治療的高血壓。Chadha等[48]通過機械研磨的方法制備了替米沙坦?阿替洛爾共晶，該共晶與物理混合物相比，具有更好的降血壓活性。（2）選擇添加一個特殊用途的藥物，如降低副作用或者預防相關(guān)疾病的并發(fā)癥等。例如奧氮平是最廣泛使用的抗精神病藥物之一，但它存在體重增加、陽痿、Ⅱ型糖尿病和血糖水平升高等多個代謝副作用，為避免奧氮平的代謝副作用，Thakuria 等[49]選擇那格列奈和奧氮平的藥物組合制備共晶，那格列奈是Ⅱ型糖尿病的治療藥物，與奧氮平制備的藥物?藥物共晶有望顯著減少奧氮平的副作用。基于上述方法選擇制備藥物?藥物共晶的藥物組合還應(yīng)確保選擇的組合不影響每種藥物的穩(wěn)定性。

制備藥物?藥物共晶的藥物組合除了要考慮上述的藥理學的因素，還應(yīng)考慮所選的藥物組合之間能否形成共晶。目前，還沒有可以準確預測藥物?藥物共晶形成的方法，但關(guān)于藥物共晶的預測已有許多報道，而且能成功地應(yīng)用于藥物?藥物共晶形成的預測[50]。由于共晶的形成受到多個重要參數(shù)的影響，因此選擇合適的共晶形成物對于成功地制備出共晶至關(guān)重要（在藥物?藥物共晶中，其中一種原料藥充當共晶形成物）。關(guān)于共晶形成物的篩選可以通過實驗或理論預測進行，理論預測的方法可作為快速篩選共晶形成物的工具，但由于準確度較低，僅可用來初步評估適用于共結(jié)晶過程的共晶形成物。

圖9 代表性的超分子合成子[51]Fig.9 Representative supramolecular synthons[51]

關(guān)于共晶形成物的選擇，在理論預測方面通常是基于合成子的方法，該方法通過特定的分子片段來建立“超分子合成子”。超分子合成子是通過互補官能團之間的非共價鍵所構(gòu)成的，常見的超分子合成子如圖9[51]所示。這個概念表明需要詳細了解給定API 中存在的官能團的超分子化學，這是設(shè)計共晶的第一步。之后通常會對劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫進行一次調(diào)查，以識別一系列可以與給定API 中的官能團形成常見的（即穩(wěn)定的）超分子合成子的相關(guān)結(jié)構(gòu)。此后，選擇滿足共結(jié)晶體系中的官能團互補規(guī)則的潛在的共晶形成物[52]。一般來說，可以利用一系列常見官能團中的超分子合成子的層次結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果顯示[53?56]，某些官能團，如羧酸、酰胺和醇羥基特別容易形成超分子雜合子。合成子的方法表明，藥物和共晶形成物上的特定官能團將在共晶的形成中發(fā)揮重要作用。但合成子的方法也存在一些缺點。由于超分子本身可能不能堆積成有序的晶體結(jié)構(gòu)，因此它不是定量的。另外，該方法沒有考慮諸如API或共晶形成物內(nèi)存在的不同官能團之間的競爭或供體和受體周圍的空間密度之類的因素[57]。

3.2 藥物-藥物共晶的預測

設(shè)計活性藥物成分(API)的多種固體形式(如多晶型、鹽、共晶、水合物和溶劑化物)常用于控制和調(diào)節(jié)API的理化和藥代動力學性質(zhì)，如穩(wěn)定性、可壓縮性、過濾性、溶出度、生物利用度、壓片等。成鹽是最常見和最有效的方法，但只能用于提高可電離藥物的溶解度和穩(wěn)定性[58]，共晶為缺乏可電離官能團的原料藥改善其物理化學性質(zhì)提供了另一條思路。根據(jù)FDA《藥物共晶監(jiān)管分類指南（2018）》[5]，共晶是指在同一晶格中包含兩種或以上不同分子按照固定的化學計量比通過非離子鍵和非共價鍵結(jié)合形成的晶體材料，而鹽則是由金屬或類金屬基團取代部分或全部酸性氫而形成的離子或電價鍵的結(jié)晶化合物。從監(jiān)管的角度來看，共晶不需要注冊新的活性物質(zhì)或化學實體，而在藥物鹽的情況下需要注冊新的活性物質(zhì)或化學實體。一般根據(jù)質(zhì)子的轉(zhuǎn)移程度來區(qū)分鹽和共晶，在實驗中常通過單晶X?射線衍射、固態(tài)核磁共振、X 射線光電子能譜、固體紅外和拉曼圖譜等方法進行判斷[59]，在理論預測方面，ΔpKa規(guī)則可用于對多組分晶體的初步判斷[5]。一般而言，如果API 及其共晶形成物的ΔpKa（pKa（堿的共軛酸）?pKa（酸））>1，則質(zhì)子會大量轉(zhuǎn)移，從而導致電離并可能形成鹽。另一方面，如果API 及其共晶形成物的ΔpKa（pKa（堿的共軛酸）?pKa（酸））<1，則質(zhì)子轉(zhuǎn)移將不充分。如果滿足此條件，則應(yīng)將API 和共晶形成物構(gòu)成的化學物質(zhì)歸類為共晶。5?氟胞嘧啶和5?氟尿嘧啶之間的ΔpKa=?3.0，Ellena 等[60]利用ΔpKa規(guī)則成功制備出包含5?氟胞嘧啶和5?氟尿嘧啶的藥物?藥物共晶。但利用ΔpKa規(guī)則預測共晶的形成存在許多問題，該標準并不總是適用，因此需要與其他的預測手段相結(jié)合進行共晶預測。

迄今為止，文獻報道的共晶形成物的篩選計算方法大多是基于熱力學的方法，一些參數(shù)經(jīng)常被用于計算預測共晶的形成或共晶形成物的篩選，其中包括相互作用能的計算[61?62]、靜電勢[63]、API 和共晶形成物之間的分子互補性[64?65]、API和共晶形成物的晶體能量分布[66]和氫鍵傾向[67]等。Price 等[68]通過晶格能計算篩選可以形成熱力學穩(wěn)定的共晶的共晶形成物，如果共晶的晶格能低于單個組分的晶格能之和，則共晶相被稱為熱力學穩(wěn)定相。共晶只有在熱力學上比共晶組分更穩(wěn)定，才有望形成共晶。Velaga 等[69]根據(jù)Hansen 溶解度參數(shù)預測，指出藥物與共晶形成物的混溶性可以指導共晶形成并進行共晶形成物的篩選。結(jié)果表明，藥物和共晶形成物的可混溶性是能夠形成共晶的必要條件。因此，使用溶解度參數(shù)預測共晶組分的可混溶性可對潛在的共晶形成物進行初步的篩選。McCabe 等[62]通過比較共晶的相互作用位配對能與兩個純組分的相應(yīng)能量（ΔE）提供了一種評估共晶體形成概率的方法，在大多數(shù)情況下，計算發(fā)現(xiàn)實驗觀察到的命中率具有較大的ΔE 值，與基于COSMO 的虛擬共晶篩選方法進行比較，發(fā)現(xiàn)這兩種方法之間差別不大。Fabian[67]通過對CSD 中已知共晶的統(tǒng)計分析，確定了影響共晶形成的分子性質(zhì)。形成共晶的分子的形狀和極性趨于相似，而在氫鍵供體和受體的數(shù)值“不平衡”方面，沒有體現(xiàn)出互補性，這種現(xiàn)象為合理設(shè)計共晶提供有用的定性指導和半定量預測模型的出現(xiàn)提供了基礎(chǔ)。但關(guān)于共晶形成預測的理論方法目前僅停留在單因素預測，預測的準確性還有待提高。

熱分析可以很容易地檢測到多組分反應(yīng)物分子（API 和共晶形成物）形成的新相（如共晶），可用于共晶形成物的篩選[70]。最近，Wesolowski等[71]使用差示掃描量熱分析（DSC）作為快速篩選工具，識別出15 種不同的苯二氮卓共晶（化學計量比為1∶1）。DSC 可作為一種工具，通過差示掃描量熱結(jié)果和熔融相圖識別能夠與API 分子形成共晶的共晶形成物[72?73]。以特定化學計量比獲得的原料藥和共晶形成物的二元混合物的DSC 數(shù)據(jù)有助于確定固體形式的性質(zhì)，當DSC 顯示出熔點低于或介于或大于單個組分熔點的單一吸熱時，二元系統(tǒng)很可能形成共晶體，與X 射線粉末衍射（XRD）分析相結(jié)合可以證實新共晶相的形成[74?75]。此外，如果DSC 熱分析圖顯示連續(xù)的多個峰，則可能表明共晶的形成。當存在兩個連續(xù)的峰值時，第一個熔化峰對應(yīng)于低共熔混合物的熔點，隨后是共晶的熔化（用第二個吸熱曲線表示）。兩個或多個峰也可能是共晶的多態(tài)性轉(zhuǎn)化的信號。如果在DSC 中存在三個連續(xù)的吸熱，第一個表示低共熔混合物的熔化，第二個表示多余成分（藥物或共晶形成物）的熔化，第三個是吸熱下共晶的最終熔化[70,72]。

相圖可用來識別不同的固相，這些固相可以在任何藥物和共晶形成物之間形成。相圖可分為二元相圖（API?共晶形成物）或三元相圖（API?共晶形成物?溶劑）。包含不同化學計量的藥物和共晶形成物的混合物的DSC 可用于構(gòu)建任何藥物和共晶形成物的二元相圖。這些二元相圖可以用來檢測給定系統(tǒng)的形成共晶的區(qū)域。通常使用從熱分析方法（例如DSC 分析）獲得的數(shù)據(jù)點來構(gòu)建二元相圖。并將DSC 熱分析圖中第一個吸熱的起始溫度選擇為固相線。選擇第二個吸熱峰溫度作為液相線來構(gòu)建相圖。API 和共晶形成物的熔融行為（全融/非全融）決定了所研究系統(tǒng)的固體溶液、低共熔混合物和共晶的形成。通常，低共熔混合物形成二元系統(tǒng)采用“V”形曲線，而共晶形成系統(tǒng)采用“W”形曲線表示兩個共晶組分之間共晶的形成。有文獻報道[75,76?78]，可通過二元相圖確定所研究的藥物?共晶形成物組合的共晶形成區(qū)，其常見的二元相圖如圖10所示。

在溶液結(jié)晶過程中，由于各組分在溶劑體系中的溶解度不同，有時不能形成多組分共晶。因此，在嘗試溶液結(jié)晶之前，需要確定包含三元組分的系統(tǒng)的熱力學行為[80?81]。三元相圖（API?CCF?溶劑相圖）有助于確定在給定體系的共晶形成區(qū)域。許多研究人員利用三元相圖作為優(yōu)化工具來確定用于共晶形成的API 和共晶形成物的合適的共晶形成區(qū)[82?84]。當兩個組分表現(xiàn)出相似的溶解度時，相圖顯示出更為對稱的趨勢。另一方面，當這兩種組分表現(xiàn)出不同的溶解度時，相圖的對稱性就會減弱[85]，如圖11所示。

近年來，藥物?藥物共晶已經(jīng)找到了臨床前研究到批準的藥品的方法。例如藥物?藥物共晶產(chǎn)品Entresto[86]，在2015 年1 月獲得了美國FDA 用于治療慢性心力衰竭的批準，于2018年進入了重磅炸彈藥物行列，全球銷售額達到了10.28 億美元。與構(gòu)成該藥物的兩個單組分藥物以及其他傳統(tǒng)藥物相比，Entresto在治療心力衰竭方面顯示出更好的效果，實現(xiàn)了一加一大于二的協(xié)同效應(yīng)，導致心血管死亡人數(shù)減少20%，已成為治療心力衰竭的首選藥物[87]。由Mundipharma Research Limited Lab 研發(fā)的鹽酸曲馬多?塞來昔布共晶（Esteve）已經(jīng)作為Ⅰ類創(chuàng)新藥物進入中國市場（受理號：JXHL1700131）。在臨床試驗中，與鹽酸曲馬多、塞來昔布及兩者組合相比，鹽酸曲馬多?塞來昔布共晶中API 的藥代動力學參數(shù)得到了改善，其不僅可以有效降低鹽酸曲馬多的最大濃度、毒副作用和成癮性，同時也可提高塞來昔布最大血藥濃度，增加塞來昔布的鎮(zhèn)痛作用，有效地緩解疼痛[88?89]。藥物?藥物共晶產(chǎn)品的上市為新藥的研發(fā)提供了一種新的思路，有望緩解目前新藥研發(fā)費時費力的局面，成為傳統(tǒng)藥品的可行替代品。

圖10 二元相圖[72,76?77,79]Fig.10 Schematic representation of binary phase diagram[72,76?77,79]

4 結(jié)論與展望

圖11 三元相圖（A—API；B—共晶形成物；C—溶劑；E1，E2—低共熔點）Fig.11 Schematic representation of ternary phase diagram(A—API;B—conformer;C—solvent;E1,E2—eutectic points)

藥物?藥物共晶的研發(fā)不僅在于改善原料藥的物理化學性質(zhì)，更重要的是將共晶藥物作為新的藥物聯(lián)用方式，更大程度地提高藥物的聯(lián)用價值。本文從分子層面對藥物?藥物共晶的形成、溶解和代謝機理進行了詳細闡述，并且重點介紹了如何進行藥物?藥物共晶設(shè)計和預測，為后續(xù)有關(guān)藥物?藥物共晶的研究提供指導。但目前藥物?藥物共晶的預測主要基于單個參數(shù)進行計算和預測，但共晶的形成受多種因素的影響，并且形成過程是復雜的，這極大地限制了共晶預測的準確性，開發(fā)可以預測藥物?藥物共晶的可靠模型將有助于預估藥物?藥物共晶的形成概率，為實驗中共晶的篩選提供一定的理論參考價值。

盡管近幾年藥物?藥物共晶的相關(guān)研究有了大幅增長，但大多都停留在對共晶結(jié)構(gòu)的分析，在體內(nèi)代謝的相關(guān)機理很少涉及。對于有特定化學計量比的藥物?藥物共晶，由于溶解性的不同，易溶的藥物分子將會產(chǎn)生更高的毒副作用，這將大大限制藥物?藥物共晶的臨床使用。如何設(shè)計共晶藥物，開發(fā)老藥新價值以及共晶藥物如何滿足藥典和法律的規(guī)定等，還需要更多的關(guān)于共晶的研究數(shù)據(jù)來支撐。