柯洪琴，陳璿英，王啟斌（.十堰市太和醫(yī)院藥學(xué)部（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院），湖北 十堰 44000；.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，南昌 330006）

苯妥英鈉作為一種傳統(tǒng)抗癲癇藥物（AEDs），因價(jià)格低、療效佳、易獲取，目前仍在基層醫(yī)院廣泛用于癲癇治療。因其具有飽和性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，治療窗窄，患者用藥過程中容易發(fā)生血藥濃度過高引起毒性反應(yīng)。當(dāng)合并癲癇的惡性腫瘤患者使用卡培他濱化療時(shí)，卡培他濱與苯妥英鈉的相互作用可能導(dǎo)致后者血藥濃度升高甚至出現(xiàn)重度中毒的情況[1-3]。臨床藥師就1 例乳腺癌合并癲癇患者化療期間出現(xiàn)苯妥英鈉中毒的病例，運(yùn)用藥學(xué)思維進(jìn)行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例摘要

患者，女，64 歲，體質(zhì)量48 kg，體表面積1.45 m2，ECOG 評(píng)分2 分。既往癲癇病史30 余年，間斷發(fā)作，口服卡馬西平、丙戊酸鈉等藥物，癲癇控制欠佳，1年前開始規(guī)律服用苯妥英鈉（0.1 g tid po），癲癇未再發(fā)作。2019年4月9日因“左側(cè)乳腺癌術(shù)后4年余，頭暈、四肢乏力、行走不穩(wěn)3 d”入院?；颊?015年2月確診為左乳浸潤性導(dǎo)管癌，WHOⅡ級(jí)，雌激素受體（ER）（＋＋＋），孕激素受體（PR）（＋＋＋），cerbB-2（－）。先后行左乳腺癌改良根治術(shù)、輔助化療和內(nèi)分泌治療，定期復(fù)查病情穩(wěn)定。2019年1月31日患者出現(xiàn)肝內(nèi)、腰椎多發(fā)轉(zhuǎn)移，停內(nèi)分泌治療，2月7日開始行TX 方案（紫杉醇脂質(zhì)體d1 ＋卡培他濱d1 ～14，q21 d）化療3 周期，過程順利。期間療效評(píng)價(jià)部分緩解。3 d 前，患者出現(xiàn)頭暈、四肢乏力、行走不穩(wěn)，臥床休息后緩解不明顯?；熼g歇期入院行后續(xù)治療。

體格檢查：體溫36.6℃，呼吸18 次·min－1，血 壓123/74 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），心 率78 次·min－1。ECOG 評(píng)分 2 分，NRS 評(píng) 分0 分。雙側(cè)眼球可見水平眼震，指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)不穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征可疑陽性，其余體檢無異常。入院診斷：乳腺癌Ⅳ期；癲癇。治療經(jīng)過：入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)正常；血生化：白蛋白33.6 g·L－1↓，余正常。頭顱MRI 示雙側(cè)基底節(jié)、放射冠及半卵圓中心區(qū)多發(fā)腔梗。頸部血管超聲未見異常。經(jīng)顱多普勒示前后循環(huán)各支血流速度減慢，頻譜圖形態(tài)未見明顯異常。入院當(dāng)日給予苯妥英鈉0.1 g po tid 抗癲癇治療。入院第3日行注射用紫杉醇脂質(zhì)體210 mg ivgtt once，卡培他濱片1.5 g po bid 化療。入院第5日患者全身乏力、頭暈較前加重，無法下床站立，出現(xiàn)視物模糊、言語不清。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）2.24 G·L－1↓，中性粒細(xì)胞（Neu）1.04 G·L－1↓，血紅蛋白（HGB）114.0 g·L－1↓，血小板（PLT）152.0 G·L－1。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）22 U·L－1，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）26 U·L－1，堿性磷酸酶（ALP）128 U·L－1↑，乳酸脫氫酶（LDH）246 U·L－1↑，肌酐清除率（Cr）72.6 μmol·L－1，白蛋白（Alb）32.8 g·L－1↓。臨床藥師建議暫時(shí)停用苯妥英鈉和卡培他濱，監(jiān)測苯妥英鈉血藥濃度，醫(yī)師采納。入院第6日返回苯妥英鈉血藥濃度36.8 mg·L－1↑，立即給予5%碳酸氫鈉溶液、5% 葡萄糖注射液、維生素C 注射液和呋塞米注射液支持治療。入院第9日，患者頭暈、乏力明顯好轉(zhuǎn)，說話正常，視物清晰。查體：指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征陰性。醫(yī)師采納臨床藥師建議，繼續(xù)口服卡培他濱片1.5 g po bid 化療，換用左乙拉西坦片 0.5 g po bid 抗癲癇治療。入院第10日，給予伊班膦酸鈉注射液4 mg ivgtt once 治療骨轉(zhuǎn)移。入院第12日，患者出院，院外繼續(xù)口服左乙拉西坦片和卡培他濱片。臨床藥師跟蹤隨訪2 個(gè)月，患者癲癇控制可。共行TX 方案化療6 周期，后行卡培他濱1.5 g po bid 維持化療，病情穩(wěn)定。

2 分析與討論

2.1 患者小腦功能障礙與苯妥英鈉相關(guān)性分析

該患者入院第5日出現(xiàn)全身乏力、頭暈較前加重、無法下床站立、視物模糊、言語不清等癥狀。臨床藥師仔細(xì)問診，結(jié)合患者癥狀及相關(guān)檢查結(jié)果，排除患者本身神經(jīng)系統(tǒng)疾病、其他病理生理及食物的影響。

小腦前庭功能受損是苯妥英鈉劑量相關(guān)性不良反應(yīng)，常見眩暈、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、語言不清和意識(shí)模糊等，嚴(yán)重程度多與苯妥英鈉濃度成正相關(guān)[4]?；颊弑酵子⑩c血藥濃度升高（36.8 mg·L－1），遠(yuǎn)超過中毒濃度（20 mg·L－1）[5]，并且出現(xiàn)頭暈、眼球震顫、行走不穩(wěn)、視物模糊、言語不清等癥狀，符合苯妥英鈉的劑量相關(guān)性不良反應(yīng)。采用諾氏評(píng)估量表[6]進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)價(jià)，該患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與苯妥英鈉相關(guān)性評(píng)分5 分（很可能有關(guān)）。具體評(píng)分見表1。

表1 藥品不良反應(yīng)諾氏評(píng)估量表

2.2 患者苯妥英鈉中毒原因分析及解救

患者服用苯妥英鈉一年余，癲癇控制可，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。4 個(gè)月前開始行紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱抗腫瘤治療，并行伊班膦酸抗骨轉(zhuǎn)移治療。調(diào)整用藥后，未曾監(jiān)測過苯妥英鈉血藥濃度?，F(xiàn)出現(xiàn)苯妥英鈉中毒，主要考慮為卡培他濱和苯妥英鈉的藥物相互作用所致。氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物與苯妥英鈉合用存在復(fù)雜的相互作用，可導(dǎo)致苯妥英鈉血藥濃度升高至36 ～40 mg·L－1，且多發(fā)生在卡培他濱用藥3周期后[1-3，7-8]?？ㄅ嗨麨I說明書也明確提到其與苯妥英同時(shí)服用會(huì)增加苯妥英的血藥濃度。該患者發(fā)生不良相互作用的可能原因?yàn)椋罕酵子⑩c血漿蛋白結(jié)合率高，約90%～93%，患者年齡大、入院時(shí)白蛋白水平偏低，導(dǎo)致游離苯妥英鈉濃度升高；苯妥英鈉在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C9 羥基化代謝失活，卡培他濱進(jìn)入體內(nèi)選擇性轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，可抑制CYP450 同工酶的合成，下調(diào)CYP2C9 酶的數(shù)量和活性[9]；還可降低體內(nèi)葉酸水平[8]，抑制羥基化代謝過程，使CYP2C9 酶代謝苯妥英鈉能力下降。

根據(jù)苯妥英鈉中毒分級(jí)救治原則[10]，血藥濃度介于30 ～50 mg·L－1，停用苯妥用鈉1 ～2 d，予以堿化尿液、利尿等支持治療，血藥濃度可降至正常范圍。該患者停藥后，予5%碳酸氫鈉注射液、10%葡萄糖注射液、維生素C 注射液靜脈滴注，3 d 后中毒癥狀基本消失。

2.3 患者后期治療方案調(diào)整

因患者苯妥英鈉中毒考慮為卡培他濱和苯妥英鈉的不良相互作用，一方面可加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)血藥濃度測定結(jié)果及時(shí)調(diào)整苯妥英鈉劑量；另一方面可使用其他抗腫瘤藥物或抗癲癇藥物。

從癲癇治療角度考慮，根據(jù)分級(jí)救治原則[10]，待患者苯妥英鈉的血藥濃度恢復(fù)正常范圍即可恢復(fù)用藥，調(diào)整苯妥英鈉劑量至原劑量的2/3，后續(xù)根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及時(shí)調(diào)整劑量，也可換用其他抗癲癇藥物。但需考慮卡培他濱對(duì)苯妥英鈉羥基化代謝的抑制程度與其日劑量的正相關(guān)性[8]，以及苯妥英鈉作為肝酶誘導(dǎo)劑會(huì)影響紫杉醇代謝，從而降低抗腫瘤治療效果[11]。從腫瘤治療角度考慮，患者乳腺癌綜合治療后進(jìn)展，肝臟、椎體多發(fā)轉(zhuǎn)移，可選擇的抗腫瘤治療方案有限，該患者參考CSCO 《乳腺癌診療指南》（2019）[12]選擇TX 方案一線化療，化療 2 周期后療效評(píng)價(jià)部分緩解。從治療獲益考慮，建議繼續(xù)原方案化療。故臨床藥師建議繼續(xù)行TX 方案抗腫瘤治療，治療期間停用苯妥英鈉，換用其他抗癲癇藥物，醫(yī)師接受藥師建議。

關(guān)于抗癲癇藥物選擇，丙戊酸鈉、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪或左乙拉西坦均為癲癇大發(fā)作的一線推薦用藥[5]。患者既往使用卡馬西平、丙戊酸鈉治療，癲癇控制欠佳，且卡馬西平為酶誘導(dǎo)型AEDs，易發(fā)生藥物相互作用。左乙拉西坦口服生物度高、幾乎不與血漿蛋白結(jié)合、對(duì)CYP450 酶無影響、不是多藥耐藥蛋白底物、不良反應(yīng)少。綜合考慮患者治療情況、安全性和耐受性，臨床藥師建議患者口服左乙拉西坦抗癲癇治療。醫(yī)師接受藥師建議，給予患者左乙拉西坦0.5 g po bid，患者癲癇控制可。隨訪2月余，患者癲癇未再發(fā)作，抗腫瘤治療療效評(píng)價(jià)為病情穩(wěn)定。

3 小結(jié)

卡培他濱導(dǎo)致的苯妥英鈉中毒與其日劑量密切相關(guān)，且多發(fā)生在卡培他濱化療數(shù)周期后，臨床上容易被忽視。因此，在行卡培他濱化療過程中，密切監(jiān)測苯妥英鈉血藥濃度顯得尤為重要。若不具備血藥濃度監(jiān)測條件，應(yīng)結(jié)合患者癥狀及早、正確地識(shí)別苯妥英鈉中毒，或化療期間避免氟尿嘧啶類藥物與苯妥英鈉聯(lián)用。

本例患者行卡培他濱化療3 周期后出現(xiàn)小腦功能障礙，臨床藥師首先從患者自身因素及藥物相關(guān)因素綜合分析，考慮為卡培他濱導(dǎo)致的苯妥英鈉中毒，通過查閱文獻(xiàn)，分析中毒原因，最終為患者制訂了個(gè)體化的抗癲癇和抗腫瘤治療方案，療效滿意。