黃志剛，徐其嶺，黃朝帥，王國文，崔丙周

河南中醫(yī)藥大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 鄭州 450000

煙霧病（moyamoya diseases，MMD）是一種病因未明、臨床罕見的腦血管畸形疾病，其主要的特征為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端慢性進(jìn)行性狹窄或閉塞［1］。目前該病的主要治療方式為顱內(nèi)外血運(yùn)重建手術(shù)，通過改善腦部患處血供，降低腦卒中的發(fā)生，其有效性已得到驗(yàn)證［2］，但是臨床發(fā)現(xiàn)，部分接受了血運(yùn)重建術(shù)的患者，術(shù)后仍繼發(fā)腦卒中的發(fā)生，且以腦缺血事件多見，影響該卒中事件發(fā)生的因素，國內(nèi)外報(bào)道較少，本研究旨在探討接受顱內(nèi)外血運(yùn)重建術(shù)的煙霧病患者，影響其缺血性腦卒中發(fā)作的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016 年6 月—2019 年11 月于鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)外科就診的64例行顱內(nèi)外血運(yùn)重建術(shù)的煙霧病患者為研究對(duì)象。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前均通過DSA 確診為煙霧病或煙霧綜合癥；均接受單側(cè)或雙側(cè)顱內(nèi)外血運(yùn)重建手術(shù)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)中國煙霧病診療指南排除其他類型頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄疾??；未接受任何顱內(nèi)外血運(yùn)重建手術(shù)（包括直接、間接、聯(lián)合）；手術(shù)后無隨訪信息者。

1.1.3 分組：依據(jù)隨訪結(jié)果，將顱內(nèi)外血運(yùn)重建術(shù)后是否繼發(fā)缺血性腦卒中分為兩組，卒中組（8 例）和未卒中組（56例）。

1.2 數(shù)據(jù)收集及影響因素設(shè)置

1.2.1 一般資料：患者性別、年齡，吸煙史，設(shè)置吸煙史的標(biāo)準(zhǔn)：截止手術(shù)前，已連續(xù)或累積吸煙5 年以上，每天吸煙至少10支。

1.2.2 既往病史：是否合并高血壓病、糖尿病，術(shù)前是否合并腦卒中發(fā)作，包括TIA、腦梗死、腦出血等。

1.2.3 術(shù)前檢查結(jié)果：Suzuki分期。

1.2.4 是否存在自發(fā)性頸外動(dòng)脈向顱內(nèi)代償血管形成。

1.2.5 手術(shù)方式：單側(cè)或雙側(cè)，血運(yùn)重建方式（直接、間接、聯(lián)合）。

1.2.6 術(shù)中處理：術(shù)中腦膜中動(dòng)脈保護(hù)情況。

1.2.7 術(shù)后隨訪：手術(shù)后6個(gè)月電話隨訪及門診復(fù)查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0 軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布定量資料采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。因卒中組樣本量較少（＜40），計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher 確切概率法替代χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般基線資料比較

卒中組、未卒中組患者性別、患高血壓病分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而兩組中年齡、吸煙史、糖尿病史分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者術(shù)前評(píng)估與術(shù)中操作之間差異的比較

術(shù)前是否合并腦卒中、接受單側(cè)或雙側(cè)手術(shù)方式在兩組分布比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)前評(píng)估中有顱內(nèi)代償血管形成、Suzuki 分期，以及手術(shù)中是否完整保存腦膜中動(dòng)脈、顱內(nèi)外血運(yùn)重建方式等4 個(gè)因素的分布比較中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 一般基線資料對(duì)比

2.3 影響術(shù)后缺血性腦卒中發(fā)作的多因素logistic回歸分析

將吸煙史、糖尿病史、顱內(nèi)代償血管形成、血運(yùn)重建方式、腦膜中動(dòng)脈保存、Suzuki 分期作為自變量，進(jìn)行多因素logistic 回歸分析。結(jié)果顯示：吸煙史、糖尿病史、血運(yùn)重建方式、Suzuki 分期是影響術(shù)后繼發(fā)缺血性腦卒中發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

2.4 年齡在血運(yùn)重建術(shù)后腦卒中發(fā)作中的的預(yù)測價(jià)值

采用ROC曲線分析年齡對(duì)血運(yùn)重建術(shù)后繼發(fā)缺血性腦卒中發(fā)作的預(yù)測價(jià)值。最佳切點(diǎn)定義為敏感性和特異性最大值點(diǎn)對(duì)應(yīng)的預(yù)測值。年齡曲線下面積為0.719（95%CI ：0.560，00.877），最佳切點(diǎn)為41.5 歲，敏感87.5%，特異性為46.4%，見圖1。

圖1 年齡的ROC曲線

3 討論

2012 年日本發(fā)布新的MMD 診療指南［3］，指出顱內(nèi)外血運(yùn)重建術(shù)仍為MMD 的主要治療方式，其降低腦卒中發(fā)病率已被證實(shí)。2018年新的研究重申血管重建術(shù)在降低卒中復(fù)發(fā)方面的作用［4］。部分學(xué)者指出缺血型MMD 患者在行血管重建術(shù)后未發(fā)現(xiàn)短期獲益依據(jù)［5］。臨床診療活動(dòng)中，仍然有部分患者在接受血運(yùn)重建術(shù)后，無論是近期還是遠(yuǎn)期，仍有少數(shù)發(fā)生了腦卒中事件，且以缺血性腦卒中多見，而影響缺血性腦卒中發(fā)生的影響因素目前爭議較大［6］，我們通過回顧性分析探究接受了顱內(nèi)外血運(yùn)重建術(shù)的煙霧病患者臨床資料，分析術(shù)后發(fā)生缺血性腦卒中與未發(fā)生人群之間的差異，尋找影響術(shù)后卒中發(fā)生的影響因素。

表2 術(shù)前評(píng)估及術(shù)中操作對(duì)比 例

表3 影響術(shù)后缺血性腦卒中發(fā)作的多因素logistic回歸分析

有報(bào)道指出，煙霧病行顱內(nèi)外血運(yùn)重建術(shù)后，其重建效果受性別、首次手術(shù)年齡等因素影響［7］。受限于樣本量小，本研究顯示性別無明顯差異，而兩組患者年齡分布有差異，其中卒中組中位年齡明顯高于未卒中組，MMD 是一種進(jìn)展性疾病，指南建議早發(fā)現(xiàn)、早治療，年輕患者其腦部血管大多尚未閉塞，在此階段行血運(yùn)重建術(shù)其腦部血流動(dòng)力學(xué)更易恢復(fù)到正常水平，本研究采集的煙霧病患者都是首次接受血運(yùn)重建手術(shù)，結(jié)果與以往報(bào)道相符。

既往研究指出吸煙、血糖代謝異常會(huì)增加血運(yùn)重建術(shù)后缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)［9］，吸煙及血糖異常可通過升高纖溶酶原激活物抑制因子及纖維蛋白水平，影響凝血與纖溶進(jìn)程，從而增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。本研究中吸煙史作為卒中的暴露因素，其誘發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙的9 倍，糖尿病作為暴露因素其風(fēng)險(xiǎn)是不患糖尿病患者的8.33倍。

顱內(nèi)外代償路徑原本不存在，煙霧病所致的局部缺血促進(jìn)了側(cè)支循環(huán)血管生成，這些患者其血運(yùn)重建術(shù)后效果較好［7］，但其未闡述是否會(huì)降低缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果顯示未形成顱內(nèi)代償血管作為暴露因素，其導(dǎo)致卒中的風(fēng)險(xiǎn)為有代償血管患者的6.33倍。煙霧病患者發(fā)生缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制主要為腦部血流動(dòng)力學(xué)受損，顱外代償血管的形成，通過改善缺血大腦組織的側(cè)支循環(huán)，在理論上增加了腦血管儲(chǔ)備，降低了卒中風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。MMD是進(jìn)展性的疾病，有報(bào)道其Suzuki分期與有無顱內(nèi)外血管形成有一定的關(guān)聯(lián)［7］。對(duì)于年輕、Suzuki 分期處于早期（Ⅰ～Ⅲ期）的患者，血運(yùn)重建術(shù)后的效果較好，這和這些患者早期易形成穩(wěn)定的代償血運(yùn)通道有關(guān)，本研究中，對(duì)比分析Suzuki 早期和中晚期患者，中晚期較早期患者更容易發(fā)生缺血性腦卒中。

在手術(shù)過程中，腦膜中動(dòng)脈作為大多數(shù)煙霧病患者主要的顱內(nèi)代償血管，術(shù)中是否完整保存可能會(huì)影響已經(jīng)形成的側(cè)枝供血路徑［9］，本研究中，術(shù)中腦膜中動(dòng)脈未完整保存顯示更高的風(fēng)險(xiǎn)誘發(fā)術(shù)后卒中的發(fā)生。而在血運(yùn)重建方式選擇上，以往的研究指出從長遠(yuǎn)來看，直接重建對(duì)整體病情的改善要好于間接重建術(shù)［10］。而最新研究顯示，不管是兒童還是成年人，5 年以上隨訪數(shù)據(jù)顯示病情轉(zhuǎn)歸良好率，間接和聯(lián)合重建的差異不大，但均優(yōu)于直接重建術(shù)［11］。因直接重建術(shù)在供體、受體血管選擇上受術(shù)者主觀因素影響較大，術(shù)后各區(qū)域的腦灌注情況難以精準(zhǔn)把控，以至于術(shù)后短期內(nèi)，患者病情均有不同程度地改善，而長遠(yuǎn)觀察發(fā)現(xiàn)，直接重建的血運(yùn)通道都有不同程度的退化，這也為后期繼發(fā)缺血性卒中發(fā)作埋下了伏筆。對(duì)于聯(lián)合重建術(shù)來說，早期受益于直接重建搭建的血流，后期間接重建開始運(yùn)作，則可以依據(jù)腦部缺血的程度合理地分配血流，從而達(dá)到持久、穩(wěn)定的血流供應(yīng)，降低了后期缺血卒中發(fā)生的隱患［12］。本研究顯示聯(lián)合重建術(shù)在降低缺血卒中發(fā)生上，要優(yōu)于直接和間接重建術(shù)。

煙霧病患者病史中的高齡、長期吸煙史、合并糖尿病是其行血運(yùn)重建術(shù)后繼發(fā)缺血性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素，術(shù)前評(píng)估中，Suzuki 分期早期及有顱外代償血管形成可降低該卒中的發(fā)生，而在手術(shù)過程中，完整保護(hù)腦膜中動(dòng)脈、聯(lián)合重建血運(yùn)方式降低術(shù)后缺血性卒中發(fā)生。受限于本研究樣本量小，仍需多中心、大樣本的研究論證。