BNP、NT-proBNP研究狀況及進(jìn)展

李 燕，劉大軍

0 引言

慢性腎臟疾病患者的心血管病發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。當(dāng)心室容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷增加時(shí)，首先分泌 pre-proBNP，隨后形成 proBNP，proBNP 在內(nèi)切酶的作用下裂解為有利鈉、利尿、擴(kuò)血管等生物活性的 BNP 和無生物活性的 NT-proBNP。BNP是32個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，主要由心臟分泌，是利尿鈉肽家族的一員。NT-proBNP是一個(gè)直鏈結(jié)構(gòu)，是失去生物活性的76個(gè)氨基酸片段。在慢性腎病患者中，BNP、NT-proBNP對(duì)心力衰竭的診斷和預(yù)后非常重要。此外，BNP、NT-proBNP的作用不局限于心血管風(fēng)險(xiǎn)的輔助診斷和預(yù)后評(píng)估。本文對(duì)BNP、NT-proBNP的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 BNP、NT-proBNP的結(jié)構(gòu)與代謝

鈉腦肽(Brain natriuretic peptide，BNP)是由心室分泌的一種神經(jīng)激素，人體血漿中的BNP是含有特異性環(huán)狀結(jié)構(gòu)的32 肽(圖1)，有1個(gè)由二硫鍵連接2個(gè)半胱氨酸組成的含17-氨基酸殘基的環(huán)狀中心結(jié)構(gòu)[1-2]。BNP廣泛分布于腦、脊髓、心肺等組織，其中以心臟含量最高[3]。心臟內(nèi)BNP主要存在于左、右心房，其中右心房含量較左心房多，而在心室肌內(nèi)儲(chǔ)存較少。這是因?yàn)锽NP前體并不儲(chǔ)存在心室中，只有當(dāng)心室壁張力升高時(shí)才刺激BNP基因高表達(dá)，合成大量BNP分泌入血。心肌缺血、損傷、壞死以及壓力過重等會(huì)刺激BNP的合成與分泌。BNP的清除主要通過2條途徑：①通過C受體介導(dǎo)將BNP內(nèi)吞入胞內(nèi)，再由溶酶體酶降解；②由中性肽鏈內(nèi)切酶對(duì)BNP降解，此酶在肺臟及腎臟中濃度較高[4]。NT-proBNP是1個(gè)直鏈結(jié)構(gòu)，是失去生物活性的76個(gè)氨基酸片段[2]。BNP與NT-proBNP產(chǎn)生的比例是1∶1。NT-proBNP主要由腎小球?yàn)V過清除[5]。有研究表明，BNP與估計(jì)的腎小球?yàn)V過率之間的相關(guān)性系數(shù)(r)為-0.20，NT-proBNP與eGFR的相關(guān)性更強(qiáng)(r=-0.60)，并且受正常的年齡相關(guān)腎功能下降的影響[2]，表明NT-proBNP受腎功能影響更明顯。與BNP比較，NT-proBNP的半衰期更長(zhǎng)，為60～120 min，而BNP的半衰期約為20 min。因此，與NT-proBNP比較，BNP反映的心血管事件更實(shí)時(shí)。然而，臨床上多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)作不止20 min，此時(shí)NT-proBNP便體現(xiàn)其優(yōu)勢(shì)，且其在血液中的濃度高于BNP，穩(wěn)定性更強(qiáng)，更易檢測(cè)，送樣的時(shí)間更加充分[6]。

圖1 BNP、NT-ProBNP的結(jié)構(gòu)

2 BNP、NT-proBNP對(duì)心力衰竭及多種疾病的作用及研究進(jìn)展

心力衰竭是全球最多見死亡原因之一[7]。BNP、NT-proBNP在21世紀(jì)初先后引入我國(guó)后，作為常用的標(biāo)志物評(píng)估患者心功能，目前是世界范圍內(nèi)公布的指南中列出的心臟病生物標(biāo)志物[8]?；颊甙l(fā)生心力衰竭時(shí)，隨著病情的嚴(yán)重程度增加，其心臟容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷也會(huì)增加，血中BNP的濃度相應(yīng)增高，所以BNP水平在心力衰竭患者中會(huì)隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而增加[9]。因此，BNP是診斷心衰較為敏感的指標(biāo)，并且可以獨(dú)立預(yù)測(cè)左心室舒張末期壓力升高狀況，可以作為一個(gè)更好地預(yù)示心衰狀況的指標(biāo)。2004年美國(guó)專家共識(shí)中也肯定了NT-proBNP的價(jià)值，NT-proBNP<300 pg/ml可排除心衰，其陰性預(yù)測(cè)值為99%[10]。在2016年5月佛羅倫薩舉行的歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心力衰竭協(xié)會(huì)(HFA)大會(huì)上提出的最新指南提示的慢性心衰的診斷算法中，BNP及NT-proBNP的升高是不可忽視的一步[11]。Garg等[12]研究組收集謝菲爾德心力衰竭(SHEAF)登記處(222349P4)存在疑似心衰的癥狀，對(duì)NT-proBNP>400 pg/ml、左心室功能可且超聲心動(dòng)圖排除標(biāo)準(zhǔn)為任何類型的心衰的患者資料進(jìn)行分析，得出NT-proBNP>627 pg/ml加之NYHA分級(jí)可以識(shí)別死亡風(fēng)險(xiǎn)最大的患者。結(jié)果表明，NT-proBNP不僅在超聲心動(dòng)圖未提示心力衰竭時(shí)就能早期識(shí)別心力衰竭，還能預(yù)測(cè)預(yù)后。對(duì)于兒童來說，BNP對(duì)心力衰竭的臨床嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展仍有較高的診斷價(jià)值[13]。此外，研究表明，BNP及NT-proBNP的死后檢測(cè)仍能反映患者生前的心功能狀態(tài)[14-15]，為心源性猝死的法醫(yī)學(xué)鑒定提供了新的思路。另外，Qin等[16-17]研究表明，BNP及NT-proBNP不僅可以診斷心功能不全，還可以判斷患者的預(yù)后，BNP及NT-proBNP在藥物治療前的水平越高，患者預(yù)后越差。

BNP及NT-proBNP除了可以評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)，還可作為評(píng)估多種疾病的標(biāo)志物；有學(xué)者通過動(dòng)物模型研究得出，BNP與血清三碘-L-甲狀腺原氨酸(T3)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，得到BNP作為心臟甲狀腺激素功能的新的生物標(biāo)志物[18]。肝硬化患者常有液體超載，有學(xué)者對(duì)此做了相關(guān)研究，得出BNP還可作為評(píng)判肝硬化患者嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，也可用來預(yù)測(cè)及評(píng)估終末期肝病[19]。近期有學(xué)者通過對(duì)245例75歲以上的ICU住院患者進(jìn)行前瞻性觀察研究，發(fā)現(xiàn)NT-proBNP可以作為獨(dú)立的死亡預(yù)測(cè)因子[20]，并認(rèn)為早期測(cè)定NT-proBNP是預(yù)測(cè)TIA預(yù)后的一種簡(jiǎn)單而有用的方法。Mukaida等[21]通過對(duì)1 050例常溫體外循環(huán)(CPB)瓣膜手術(shù)患者進(jìn)行回顧性研究，得出BNP可以預(yù)測(cè)瓣膜手術(shù)后住院死亡率的結(jié)論。Khan等[22]對(duì)123例進(jìn)行血管手術(shù)的患者采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果表明，NT-proBNP升高的患者心肌損傷發(fā)生率更高，住院時(shí)間更長(zhǎng)，BNP可以預(yù)測(cè)不良結(jié)果。

3 BNP、NT-proBNP對(duì)慢性腎臟疾病患者心力衰竭的臨床評(píng)價(jià)

BNP、NT-proBNP代謝均受到腎功能的影響，NT-proBNP主要通過腎小球?yàn)V過代謝，因此受到的影響更大。慢性腎臟疾病患者腎功能可能有不同程度的損害，因此，BNP、NT-proBNP在評(píng)估慢性腎臟疾病患者心功能情況時(shí)可能受到腎功能的影響[23-24]。然而，BNP、NT-proBNP對(duì)于慢性腎臟疾病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)仍有一定的診斷能力。LIX等[25]研究針對(duì)慢性腎臟疾病的非透析患者，通過相關(guān)分析確定BNP、COP水平等生化指標(biāo)對(duì)頸動(dòng)脈超聲心動(dòng)圖和心血管病病史的影響，認(rèn)為BNP可作為評(píng)估非透析CKD患者動(dòng)脈粥樣硬化的敏感生物學(xué)指標(biāo)[25]。BNP不僅在CKD非透析患者中可作為評(píng)價(jià)心血管風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，在慢性腎臟疾病透析患者中對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)也是有一定預(yù)測(cè)作用。有學(xué)者通過研究接受腹膜透析的終末期腎病(ESRD)患者，得出BNP可強(qiáng)烈預(yù)測(cè)ESRD患者CVD死亡率的結(jié)論[26]。Nalcacioglu等[27]采集了35例透析前、透析中、透析后患兒的數(shù)據(jù)，采用多頻生物阻抗和NT-proBNP測(cè)定容量狀態(tài)，超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)左心室結(jié)構(gòu)和功能，結(jié)果表明，NT-proBNP可用于評(píng)價(jià)慢性腎臟病人群的心血管狀態(tài)，并且認(rèn)為在CKD早期開始，定期監(jiān)測(cè)NT-proBNP水平對(duì)于發(fā)現(xiàn)高?；颊叩脑缙谛难苁录捅M早采取預(yù)防性干預(yù)可能是必不可少的。此外，有研究顯示，NT-proBNP可用于CKD患者心力衰竭的診斷[28-29]。以上研究都是單獨(dú)對(duì)慢性腎臟疾病患者中BNP或NT-proBNP進(jìn)行研究，結(jié)論是兩者可用于慢性腎臟疾病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)。有報(bào)道，對(duì)患有腎小球疾病的慢性腎臟衰竭成人患者，NT-proBNP和BNP水平升高閾值與慢性腎臟衰竭患者CV和全因死亡率增加相關(guān)[30]。還有研究通過對(duì)2 729例患者同時(shí)進(jìn)行BNP和NT-proBNP檢測(cè)，表明BNP和NT-proBNP 在慢性腎臟疾病患者心力衰竭的診斷中有一定的意義[31]。

慢性腎臟疾病終末期要采用腎臟替代治療。近年來，盡管血液透析技術(shù)取得了很大進(jìn)步，心血管疾病仍然是維持性血液透析患者的主要并發(fā)癥和首位死亡原因[32]。已進(jìn)行血液透析的患者是否可以應(yīng)用BNP、NT-proBNP評(píng)價(jià)正在研究中。有報(bào)道，接受常規(guī)透析的終末期腎病患者BNP水平升高，可反映血液透析患者左心室損害[33]。也有研究顯示，BNP可以評(píng)估血液透析患者心臟狀態(tài)[34-35]。Chen等[36]對(duì)306例維持性血液透析患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果表明，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)(EF)>50%的維持性血液透析患者，NT-proBNP的最佳界值為5 666 pg/ml，其敏感性為78.5%，特異性為43.9%。該研究不僅表明NT-proBNP可以評(píng)價(jià)透析患者心功能，還提出了最佳界值。Sundqvist等[37]對(duì)43例4期及5期慢性腎臟疾病且采用腎臟替代治療的患者進(jìn)行5年隨訪，結(jié)果表明，在腎臟替代治療的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)，BNP和NT-proBNP對(duì)預(yù)測(cè)CKD患者4期和5期的腎臟替代治療的預(yù)后均有一定價(jià)值，此外，NT-proBNP在預(yù)測(cè)心血管事件方面也有價(jià)值。上述研究表明，對(duì)已經(jīng)進(jìn)行腎臟替代治療的患者，BNP、NT-proBNP仍然是有意義的。

4 結(jié)論與展望

BNP、NT-proBNP可作為包括老人、兒童甚至法醫(yī)學(xué)上的患者診斷心力衰竭的標(biāo)志物，而且對(duì)于慢性腎臟疾病患者，無論其是否行腎臟替代治療，BNP、NT-proBNP對(duì)其心力衰竭的診斷和預(yù)后都有非常重要的意義。目前，需要進(jìn)一步研究及探討不同腎功能狀況下BNP、NT-proBNP對(duì)心臟功能評(píng)價(jià)的意義，特別是在排除干擾后，兩者在精準(zhǔn)評(píng)價(jià)慢性腎臟疾病患者心功能上的作用。