水熱驅(qū)動(dòng)的Claisen重排-親核加成串聯(lián)反應(yīng)法合成3-甲基-5-羥基-7-羧基異色滿-1-酮

張廣威,胡?；?李雙雙,盧文欣,王 鵬

(山東科技大學(xué) 化學(xué)與生物工程學(xué)院，山東 青島 266590)

異色滿酮所具有的苯并六元環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)是常見的有生物活性的結(jié)構(gòu)，常見于各類藥物的結(jié)構(gòu)中[1-3]，是一種重要的藥物中間體。合成異色滿酮常用的方法主要是苯并環(huán)類化合物的氧化[4]、羰基化合物的環(huán)加成[5]、芳香醇類化合物的羰基化反應(yīng)[6]、金屬催化反應(yīng)[7]等，但這些方法或多或少都存在反應(yīng)條件苛刻、原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜、反應(yīng)步驟繁復(fù)等缺陷。Claisen重排后產(chǎn)生的烯丙基苯酚或烯丙基苯甲醛等化合物往往能夠發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)[8-9]，基于此，選擇恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物，通過串聯(lián)Claisen重排反應(yīng)，有望成為構(gòu)建異色滿酮結(jié)構(gòu)的一種新方法。

傳統(tǒng)上的Claisen重排一般需要在超過200 ℃的高溫下驅(qū)動(dòng)，反應(yīng)耗能大，且對(duì)反應(yīng)底物的熱穩(wěn)定性提出了很高要求。通過添加Lewis酸作為催化劑能降低反應(yīng)溫度，但會(huì)帶來分離的困難和后處理的環(huán)境問題[10-11]。相對(duì)于上述傳統(tǒng)方法，使用封閉的水熱體系來驅(qū)動(dòng)Claisen重排具有操作簡便、無催化劑添加、產(chǎn)物純度更高和環(huán)境友好等優(yōu)勢。

Scheme 1

通過不同溫度的水熱反應(yīng)條件篩選，最佳的5-烯丙氧基間苯二甲酸二甲酯轉(zhuǎn)化為3-甲基-5-羥基-7-羧基異色滿-1-酮(K1)的反應(yīng)條件得到了建立和優(yōu)化，在水熱120 ℃及以上時(shí)，原料會(huì)發(fā)生Claisen重排并高純度地轉(zhuǎn)化為異色滿酮分子。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

SGW X4型顯微熔點(diǎn)儀；Anasazi EFT-60型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet IS50型傅立葉變換紅外光譜儀；Perkin-Elemental 2400型元素分析儀。

5-羥基間苯二甲酸二甲酯，九鼎化學(xué)(上海)科技有限公司；烯丙基溴，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

將5-羥基間苯二甲酸二甲酯(1)1.02 g(5.7 mmol)、烯丙基溴0.68 g(5.7 mmol)、碳酸鉀2.05 g(15 mmol)、碘化鉀0.33 g(1.9 mmol)加入三口燒瓶中，加入丙酮30 mL作為溶劑。緩慢攪拌，升溫至回流，反應(yīng)4 h(TLC檢測)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去丙酮，加入過量水洗滌后用二氯甲烷萃取并分液，合并有機(jī)層。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷后得到5-烯丙氧基間苯二甲酸二甲酯(2)：白色固體1.09 g，產(chǎn)率87%;1H NMRδ:3.95(s,6H)，4.63(d,2H),5.41(m,2H),6.05(m,1H) ,7.75(s,2H),8.25(s,1H);IRν:2960,1714,1646,1466,1603,768,867 cm-1。

取5-烯丙氧基間苯二甲酸二甲酯(2)0.2 g(0.9 mmol)裝入水熱反應(yīng)釜中，溶解于10 mL去離子水中，160 ℃，反應(yīng)72 h，而后以2.5 ℃/h的速率緩慢降溫至室溫，使轉(zhuǎn)化后的產(chǎn)物慢慢以晶體形式析出，過濾，干燥后得白色晶體K10.183 g，產(chǎn)率91.9 %,m.p.134～136 ℃;1H NMRδ:1.49(s,3H),2.51～3.05(d,2H),4.59(q,1H),7.66(s,1H) ,7.98(s,1H),11.64(s,1H);IRν:3553,3183,2983,1682,1611,1593,1440,761,717 cm-1;Anal.calcd for C11H10O5:C 59.46,H 4.50;found C 59.86,H 4.41。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件與選擇性

將5-羥基間苯二甲酸進(jìn)行酯化并與烯丙基溴通過威廉姆森反應(yīng)合成了5-烯丙氧基間苯二甲酸二甲酯。酯化反應(yīng)的引入提高了在水熱條件下底物的溶解性，相對(duì)于5-烯丙氧基間苯二甲酸為原料的反應(yīng)，產(chǎn)物的純度和底物的投料量都大幅度增加。隨著Claisen重排反應(yīng)的發(fā)生，烯丙基在遷移至鄰位后會(huì)與鄰位的羥基或者羧基發(fā)生進(jìn)一步的親核加成反應(yīng)，分別生成內(nèi)醚或者內(nèi)酯，當(dāng)羥基和羧基并存，雙鍵的加成往往并不會(huì)表現(xiàn)出高的選擇性，即便控制反應(yīng)條件使其中一種產(chǎn)物呈現(xiàn)優(yōu)勢，也難以達(dá)到完全單一的轉(zhuǎn)化[12-14]。

對(duì)于化合物2的反應(yīng)而言，此時(shí)中間態(tài)3有發(fā)生兩種加成的可能性，分別是與羧基上的氧原子形成六元環(huán)，最終穩(wěn)定為3-甲基-5-羥基-7-羧基異色滿-1-酮(K1)的結(jié)構(gòu)，以及與酚羥基構(gòu)成五元環(huán)，最終形成2-甲基-4,6-二羧基-2,3-二氫苯并呋喃(K2)的結(jié)構(gòu)。通過對(duì)水熱法所得到的產(chǎn)物進(jìn)行純度分析，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，F(xiàn)T-IR和元素分析確證，最終確認(rèn)了在水熱條件下5-烯丙氧基間苯二甲酸二甲酯會(huì)完全單一地轉(zhuǎn)化為異色滿酮的K1結(jié)構(gòu)，從選擇性上來看，這點(diǎn)與以往其他實(shí)驗(yàn)所報(bào)道的結(jié)果截然不同。同時(shí)，對(duì)所獲得的產(chǎn)品的晶體進(jìn)行單晶衍射分析，獲得了K1的X-射線單晶衍射結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步確認(rèn)了化合物的分子結(jié)構(gòu)和固態(tài)排列方式。

傳統(tǒng)方法驅(qū)動(dòng)類似的結(jié)構(gòu)進(jìn)行Claisen重排時(shí)，在不添加催化劑的前提下需要使用有機(jī)溶劑和200 ℃以上的高溫，產(chǎn)率也僅有80 %左右[11]。對(duì)水熱法而言，則只需較低的溫度就能達(dá)成較高的轉(zhuǎn)化。具體的轉(zhuǎn)化溫度對(duì)機(jī)理的探索以及反應(yīng)活化能的計(jì)算具有非常重要的價(jià)值。為了探索能催化此反應(yīng)的最低溫度，我們以一個(gè)較低的反應(yīng)物初始濃度，在160～110 ℃的區(qū)間每隔10 ℃設(shè)置一組對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在110 ℃下反應(yīng)釜的水相中總是存在尚未反應(yīng)的原料，析出的晶體也存在明顯的雜質(zhì)。而水熱溫度在120 ℃及以上時(shí)，所得到的產(chǎn)物均為純的K1晶體，水相中也未檢測到原料的存在。

底物的濃度對(duì)轉(zhuǎn)化的結(jié)果也有一定的影響，同時(shí)為了驗(yàn)證反應(yīng)過程，我們用5-烯丙氧基間苯二甲酸(4)和2作為水熱反應(yīng)的原料進(jìn)行對(duì)比，設(shè)置了一系列濃度并在120 ℃和160 ℃兩個(gè)溫度下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見圖1。由圖1可知，，反應(yīng)物的濃度與溫度共同影響著最終的轉(zhuǎn)化結(jié)果，當(dāng)濃度一定時(shí)，溫度越高則越有利于轉(zhuǎn)化的發(fā)生；當(dāng)溫度一定時(shí)，反應(yīng)物的濃度也存在一個(gè)臨界值，當(dāng)濃度高于此臨界值時(shí)，轉(zhuǎn)化也不能徹底進(jìn)行。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)條件相同時(shí)，2、4兩種不同原料所得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并無特別明顯的區(qū)別。

g/mL圖1不同條件下2和4的轉(zhuǎn)化率Figure 1Conversion rates of 2 and 4 under different conditions

K1作為異色滿酮結(jié)構(gòu)體系中的新成員，其結(jié)構(gòu)中的羧基和酚羥基都屬于活性基團(tuán)，可以很容易進(jìn)行取代或其他修飾，這使得K1作為藥物合成的中間體或者原料具有很高的應(yīng)用潛力。例如TAKAHASHI課題組[15]合成的諾伯根素衍生物和LEE[16]課題組合成的幾類水解單寧，都含有K1的結(jié)構(gòu)，顯而易見都可以使用K1作為替代原料或者中間體來展開合成。

對(duì)本策略而言，水熱條件下酯的水解-烯丙基重排-加成成環(huán)是一個(gè)串聯(lián)反應(yīng)，不需要額外的操作步驟，因此在不占據(jù)重排位點(diǎn)的前提下，也可以通過改變反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)來直接控制最終得到產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。

2.2 K1的晶體結(jié)構(gòu)

選取合適尺寸的單晶，以φ-ω掃描方式收集衍射點(diǎn)。數(shù)據(jù)經(jīng)經(jīng)驗(yàn)吸收校正后使用Shelxtl軟件包，采用直接法解出晶體結(jié)構(gòu)。全部非氫原子坐標(biāo)及各向異性熱參數(shù)用全矩陣最小二乘法修正。非水分子上的氫原子的坐標(biāo)由理論加氫方法得到。晶體的結(jié)構(gòu)解析及精修通過SHELXL軟件包完成[17]，K1晶體CCDC為2027097。

如圖2所示，固態(tài)下，K1結(jié)晶于單斜晶系P2(1)/c空間群，其最小不對(duì)稱單元為一個(gè)K1分子，一個(gè)單胞中存在互為鏡像關(guān)系的兩個(gè)K1分子，這導(dǎo)致K1化合物的結(jié)晶為對(duì)映異構(gòu)體而非單一手性的晶體，因此空間群并非手性空間群?；诠曹椀挠绊懀琄1結(jié)構(gòu)中的氧原子均處于統(tǒng)一平面中，異色滿環(huán)上的手性碳原子(C9)及其所連接的甲基指向平面的外側(cè)。在結(jié)晶時(shí)，K1分子A首先會(huì)沿著C3→C9方向反轉(zhuǎn)180°，構(gòu)成一個(gè)與原分子旋轉(zhuǎn)對(duì)稱的對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)B，由于K1分子可以近似地看做是一個(gè)平面，A與B可以認(rèn)為是兩個(gè)互相平行的平面，這兩個(gè)平行平面在縱向上交叉AB排列，而在橫向上，則會(huì)偏轉(zhuǎn)一定角度形成另一組平行平面，這兩組平行平面之間的夾角為126.882°，如圖3所示，這樣重復(fù)排列下去，最終形成了K1的晶體結(jié)構(gòu)。

表1 K1的晶體學(xué)數(shù)據(jù)Table1 Crystallographic data for K1

表2 K1的部分鍵長(nm)與鍵角(°)Table 2 Selected bond lengths(nm) and bond angles(°) for K1

表3 K1的氫鍵鍵長(nm)和鍵角(°)Table 3 Hydrogen bond lengths(nm) and bond angles(°) for K1

圖2固態(tài)下K1的單晶結(jié)構(gòu)中的最小不對(duì)稱單元Figure 2Minimum asymmetric structure of single crystal diffraction and enantiomeric parallel arrangement in K1

圖3K1晶體的排列方式Figure 3Arrangement of K1 crystals

通過水熱條件下的Claisen重排-親核加成串聯(lián)反應(yīng)合成了含有異色滿酮結(jié)構(gòu)的化合物K1，研究了其化學(xué)結(jié)構(gòu)和晶體結(jié)構(gòu)，探究了在水熱條件下可以發(fā)生完全轉(zhuǎn)化的最低溫度(120 ℃)和濃度(0.02 g/mL)。