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      新型甾體類吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的合成

      2021-03-13 08:32:58范寧娟李璐琦湯江江
      合成化學(xué) 2021年2期
      關(guān)鍵詞:叔丁醇甾體酮類

      范寧娟,李璐琦,湯江江

      (1.西北農(nóng)林科技大學(xué) a.生命科學(xué)學(xué)院;b.生命科學(xué)大型儀器共享平臺;c.化學(xué)與藥學(xué)院,陜西 楊凌 712100)

      甾體化合物是一類天然生物活性物質(zhì)。含雜環(huán)修飾的甾體化合物,特別是在甾體骨架D-環(huán)引入含氮雜環(huán)后的甾類衍生物,具有抗癌[1-4]和酶抑制[5]等活性。吡唑并[1,5-a]嘧啶基衍生物有良好的生物活性[6],可作為抗血吸蟲劑[7]、抗腫瘤藥物[8-9],以及治療睡眠障礙藥物[10]。

      雄烯二酮是一種重要的甾體激素,在性生理機能表達(dá)中扮演了重要角色[11]。隨著甾體化學(xué)的不斷發(fā)展,研究人員發(fā)現(xiàn)雄烯二酮類衍生物還具有其它生物活性,如抑制某種酶的作用[12-13]、細(xì)胞毒活性[14-16]等。

      本文以雄烯二酮為原料,制得16E-苯亞甲基甾體衍生物(1);1和3-氨基吡唑反應(yīng)合成了D-環(huán)吡唑并[1,5-a]嘧啶基修飾的雄烯二酮類衍生物(2,Scheme 1),收率達(dá)72%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征。

      Scheme 2

      Scheme 1

      1 實驗部分

      1.1 儀器與試劑

      XT-4型熔點儀;Bruker Advance III 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));AB SCIEX TripleTOF? 5600型高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀。

      1按文獻(xiàn)方法[17]合成;雄烯二酮,純度98%;其余所用試劑均為分析純。

      1.2 2的合成

      將10.372 g(1 mmol)溶于5 mL無水乙醇中,加入叔丁醇鉀0.224 g(2 mmol)和3-氨基吡唑0.083 g(1 mmol),攪拌下回流反應(yīng)6 h。冷卻至室溫,減壓濃縮,粗產(chǎn)物加入45 mL乙酸乙酯和15 mL水,萃取,有機層用飽和氯化鈉溶液(15 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,濃縮,粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:二氯甲烷/甲醇=40/1,V/V)純化得淡黃色固體20.313 g,收率72%,m.p.178~180 ℃;1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:1.13~1.19(m,1H),1.23(s,3H,18-H),1.33(s,3H,19-H),1.63~1.71(m,3H),1.98~2.08(m,4H),2.33~2.42(m,2H),2.51~2.55(m,1H),2.64~2.74(m,2H),6.09(s,1H,4-H),6.27(dd,J=1.5 Hz,10.0 Hz,1H,2-H),6.65(d,J=2.2 Hz,1H,3′-H),7.10(d,J=10.0 Hz,1H,1-H),7.54~7.59(m,3H,Ar-H),7.76(d,J=7.8 Hz,2H,Ar-H),8.01(d,J=2.2 Hz,1H,2'-H);13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ:17.51,18.86,22.57,28.93,32.60,32.94,32.97,34.78,43.60,45.99,52.52,54.68,96.23,119.76,124.32,127.87,128.63,129.59,130.23,130.48,142.15,143.76,149.27,155.19,168.03,173.81,186.18;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C29H30N3O{[M+H]+}436.2383,found 436.2339。

      2 結(jié)果與討論

      2.1 2的合成反應(yīng)機理

      以催化劑叔丁醇鉀為例,分析了2的合成反應(yīng)機理,結(jié)果見Scheme 2:在叔丁醇鉀作用下,3-氨基吡唑與化合物1中的α,β-不飽和酮片段脫去一分子水生成亞胺A;A在堿性環(huán)境中去質(zhì)子化轉(zhuǎn)變?yōu)锽;B的互變異構(gòu)體C發(fā)生分子內(nèi)的內(nèi)邁克爾加成反應(yīng)得到中間體D;D經(jīng)芳構(gòu)化得到目標(biāo)產(chǎn)物2。

      2.2 催化劑對反應(yīng)的影響

      以甲醇鈉作為堿性催化劑,2收率僅23%(Entry 1),即使延長反應(yīng)時間至12 h,收率也沒有明顯提升(Entry 2)。在證實了2的結(jié)構(gòu)后,考察了其它催化劑對收率的影響,結(jié)果見表1。以氫氧化鉀作為堿性介質(zhì),在乙醇中反應(yīng)6 h的收率只有12%(Entry 3),如果堿換成叔丁醇鈉或叔丁醇鉀,反應(yīng)6 h后的環(huán)化收率分別增至62%和72%(Entry 4~5),延長叔丁醇鉀的反應(yīng)時間至12 h,收率變化不大(Entry 6),可見大位阻堿有利于環(huán)化反應(yīng)的發(fā)生。需要指出的是,如果無堿性介質(zhì)參與反應(yīng),則關(guān)環(huán)反應(yīng)不能進(jìn)行(Entry 7)。

      表1 催化劑對2收率的影響Table 1 Effect of catalysts on the yield of 2

      以雄烯二酮為原料,合成了D-環(huán)吡唑并[1,5-a]吡啶基修飾的雄烯二酮類衍生物。該方法具有收率較高、操作簡便等優(yōu)點,為合成此類甾體類衍生物提供了參考。

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