血串聯(lián)質(zhì)譜檢測在孤獨(dú)癥兒童診斷中的應(yīng)用

宋春蘭，段桂琴，徐海萍，王曉芳

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童發(fā)育行為科，鄭州 450052)

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)簡稱孤獨(dú)癥，是一組以社會(huì)交往障礙、限制性興趣或重復(fù)刻板行為為核心癥狀的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病[1]。除核心表現(xiàn)外,ASD兒童也常常存在或伴隨一些不能單獨(dú)用 ASD解釋的癥狀。ASD病因復(fù)雜，目前多認(rèn)為遺傳代謝性紊亂是其重要病因之一。在臨床工作中，有研究[2]觀察到部分代謝性疾病患兒伴有孤獨(dú)癥樣癥狀，對(duì)代謝性疾病進(jìn)行治療能在一定程度上減輕孤獨(dú)癥癥狀。鑒于此，本文通過回顧性分析836名ASD兒童血串聯(lián)質(zhì)譜檢測數(shù)據(jù)，探討血串聯(lián)質(zhì)譜對(duì)于ASD兒童檢測的重要意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2016年1月—2019年12月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童發(fā)育行為科根據(jù)DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的836名ASD兒童為研究對(duì)象。836名兒童中男668名，女168名,年齡1歲4個(gè)月～7歲。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 包括家族史、年齡、性別、飲食習(xí)慣、頭顱磁共振、聽力、腦電圖，血液檢查包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、血糖、血氨、染色體、多項(xiàng)遺傳代謝篩查、甲狀腺功能、維生素D、葉酸、維生素A、維生素E等。

1.2.2 濾紙血片采集及檢測方法 采集上述兒童足跟或手指的全血，滴于血濾紙片上形成3個(gè)均勻血斑，平放晾干3 h，制成濾紙血片，將標(biāo)本濾紙片用塑料袋封存，-20 ℃ 保存待檢。利用串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國SCIEX公司，API3200MD型)進(jìn)行檢測。 凡首次檢測為陽性異常者，均用原血片標(biāo)本進(jìn)行重測，一份血片標(biāo)本兩次質(zhì)譜檢測均顯著超出參考值范圍，判斷為質(zhì)譜檢測陽性。

2 結(jié)果

在836例ASD兒童中，通過血串聯(lián)質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)遺傳代謝性疾病32例，二者共患率為3.84%，共患率由高到低依次為：3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏、瓜氨酸血癥、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏、精氨酸血癥、脂肪酸代謝障礙、苯丙酮尿癥、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏；32例精神發(fā)育遲滯患兒中構(gòu)成比最高的為3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏(62.5%)。32例遺傳代謝性疾病患兒中智力低下者30例，占94%。見表1。

表1 836例ASD兒童的串聯(lián)質(zhì)譜篩查結(jié)果

3 討論

兒童ASD是一種日益常見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，以男孩多見。近幾十年來，ASD的患病率有逐年增高趨勢，美國2018年報(bào)道[3]8歲兒童患病率為1/59；美國2020年最新數(shù)據(jù)[4]顯示，兒童ASD患病率上升至1/54，男∶女=4.3∶1。ASD兒童往往面臨社交障礙、共患疾病等多重困境，通?？衫奂爸橇Γo個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來日益沉重的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響兒童及家庭的生活質(zhì)量。ASD是一種多因素引起的復(fù)雜疾病,體內(nèi)存在多種代謝異常[5]。ASD治療以康復(fù)訓(xùn)練和教育為主，部分ASD兒童存在共患疾病，早期全面診斷和早期干預(yù)治療十分重要。遺傳代謝病多為單基因遺傳病，因基因突變使合成的酶、受體、載體等蛋白功能缺陷，導(dǎo)致體內(nèi)某些物質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、儲(chǔ)存等出現(xiàn)異常，從而產(chǎn)生一系列臨床表現(xiàn),常與生長發(fā)育和智力發(fā)育密切相關(guān)。應(yīng)用血串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測分析氨基酸譜與肉堿譜是篩查遺傳代謝性疾病的主要手段[6]。ASD和遺傳代謝性疾病患兒均可能有智力低下的表現(xiàn)[7],代謝性疾病可表現(xiàn)出類ASD樣表現(xiàn)，兩種疾病的共患問題已受到普遍關(guān)注[8]。在一項(xiàng)來自土耳其的研究[9]中報(bào)道，300例ASD兒童有3%的ASD兒童同時(shí)存在某一種遺傳代謝性疾病。來自上海的一項(xiàng)95例ASD兒童血串聯(lián)質(zhì)譜檢測的分析報(bào)告提示，有3.9%的ASD兒童同時(shí)存在某一種遺傳代謝性疾病[10]。一項(xiàng)來自希臘的對(duì)222例ASD兒童的研究顯示，有2.7%的ASD兒童同時(shí)存在某一種遺傳代謝性疾病[11]。賈美香等[12]報(bào)道，ASD與代謝障礙之間呈正相關(guān)，對(duì)于一些可用藥改善的代謝障礙疾病，如果能夠在康復(fù)訓(xùn)練的同時(shí)進(jìn)行代謝疾病的干預(yù)治療，可能有助于提高ASD兒童的康復(fù)效果。部分ASD合并遺傳代謝性疾病的患兒具有其他一些臨床癥狀與體征，如面容特殊、共濟(jì)失調(diào)、小頭畸形、癲癇、智力低下等[13]。本研究表明，在836例ASD兒童中，通過血串聯(lián)質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)遺傳代謝性疾病32例，二者共患率為3.84%，與研究[14]報(bào)道在ASD兒童當(dāng)中遺傳代謝病的患病率為 2.7%～5.0%基本一致；共患率由高到低依次為：3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏、瓜氨酸血癥、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏、精氨酸血癥、脂肪酸代謝障礙、苯丙酮尿癥、極長鏈?；o酶A缺乏。本研究顯示，32例精神發(fā)育遲滯患兒中構(gòu)成比最高的為3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏；32例遺傳代謝性疾病患兒中智力低下30例，占94%。代謝異常的兒童經(jīng)過積極的替代、藥物、特殊飲食等治療,在一定程度上有助于改善ASD的康復(fù)干預(yù)效果。任爽等[15]報(bào)道，治療伴有ASD或孤獨(dú)樣癥狀的遺傳代謝病患兒，能在一定程度上緩解ASD癥狀。

綜上所述,對(duì)于出生后有驚厥、喂養(yǎng)困難、發(fā)育遲緩、社交障礙等病史，特別是出生后未行新生兒篩查ASD的兒童，通過血串聯(lián)質(zhì)譜篩查可早期發(fā)現(xiàn)遺傳代謝性疾病，而多數(shù)代謝性疾病是可以治療的，通過早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)治療，對(duì)伴有代謝性疾病的ASD的預(yù)后意義重大。某些遺傳代謝性疾病可能是導(dǎo)致ASD的病因，代謝性疾病和ASD也可能有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)[16]，尚需進(jìn)一步研究。