化療與靶向治療順序?qū)ν砥谶M(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)展及生存期的影響

閆睿

[摘要] 目的 研究化療與靶向治療順序?qū)ν砥谶M(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)展及生存期的影響。 方法 選取我院自2017年8月至2019年1月收治的晚期進(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌患者48例，根據(jù)治療順序不同分成兩組，A組（n=24）先進(jìn)行化療，后進(jìn)行靶向治療，B組（n=24）先進(jìn)行靶向治療，后進(jìn)行化療，比較兩組患者臨床效果、總生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間、不良反應(yīng)。 結(jié)果 兩組臨床效果比較：A組CR為0.00%，PR為33.33%，SD為45.83%，PD為20.83%，B組CR為0.00%，PR為37.50%，SD為37.50%，PD為25.00%，兩組患者臨床效果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組總生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間比較，A組總生存期為（688.00±35.00）d，腫瘤進(jìn)展時(shí)間為（297.00±21.00）d，B組總生存期為（648.00±39.00）d，腫瘤進(jìn)展時(shí)間為（331.00±20.00）d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、黏膜炎、皮疹、其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 進(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌患者需采用化療聯(lián)合靶向治療，而兩者使用的先后順序?qū)χ委熜Ч⒉划a(chǎn)生明顯影響，醫(yī)生可根據(jù)患者情況選擇。

[關(guān)鍵詞] 化療;靶向治療;治療順序;晚期進(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌;進(jìn)展;生存期

[Abstract] Objective To study the effect of the sequence of chemotherapy and targeted therapy on the progression and survival of patients with progressive advanced non-small cell lung cancer. Methods A total of 48 patients with progressive advanced non-small cell lung cancer admitted to our hospital from August 2017 to January 2019 were selected and divided into two groups according to the different treatment sequence. The group A（n=24） received chemotherapy first， followed by targeted therapy. The group B（n=24） received targeted therapy first， followed by chemotherapy. The clinical effect， overall survival， tumor progression time， and adverse reactions between the two groups were compared. Results Comparison of clinical effect between the two groups： the CR， PR， SD and PD of group A was 0.00%， 33.33%， 45.83%， and 20.83%; the CR， PR， SD and PD of group B was 0.00%， 37.50%， 37.50%， and 25.00%. There was no statistically significant difference in clinical effect between the two groups（P>0.05）. The overall survival time and the tumor progression time of group A was （688.00±35.00） days and （297.00±21.00） days. The overall survival time and the tumor progression time of group B was （648.00±39.00） days and （331.00±20.00） days. The difference was not statistically significant（P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of liver and kidney function abnormalities， digestive tract reactions， mucositis， rash， and other adverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion Patients with progressive non-small cell lung cancer require chemotherapy combined with targeted therapy， and the order of use of the two does not have a significant impact on the treatment effect. The doctor can choose according to the patient's condition.

[Key words] Chemotherapy; Targeted therapy; Treatment sequence; Progressive advanced non-small cell lung cancer; Progression; Survival

癌癥是威脅人類多年的，并且如今尚未攻克的疾病之一[1]，隨著空氣污染加劇，吸煙人數(shù)增多，肺癌逐漸成為發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，而肺癌中，進(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌是占比最多的類型，會(huì)引起咯血、呼吸急促、胸悶等癥狀，也可能會(huì)因壓迫出現(xiàn)胸腔積液、聲音嘶啞、吞咽困難、上腔靜脈阻塞綜合征、心包積液等。非小細(xì)胞肺癌（Non-small-cell carcinoma）與“非小細(xì)胞癌”同義，屬于肺癌的一種，其包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比，其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的80%～85%，采用放療和化療治療，殺滅腫瘤細(xì)胞，減小腫瘤灶，延緩病情進(jìn)展[2]，存在基因突變行靶向治療，以提高治療效果，而靶向治療與化療的使用順序可能會(huì)影響到肺癌的治療效果。因此本研究分別對(duì)先使用化療以及先使用靶向治療的兩組患者進(jìn)行了觀察，旨在探討用藥先后順序是否會(huì)對(duì)肺癌治療產(chǎn)生影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇我院自2017年8月至2019年1月收治的晚期進(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌（Ⅳ型驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌）患者48例，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，根據(jù)治療順序不同分成兩組，A組24例，其中男11例，女13例，年齡45～70歲，平均（56.8±5.5）歲;鱗癌4例，腺癌20例;B組24例，其中男12例，女12例，年齡45～69歲，平均（56.3±5.7）歲;鱗癌3例，腺癌21例;兩組資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? PS評(píng)分為0～3分，經(jīng)患者及家屬同意，簽署知情同意書(shū)，愿意配合實(shí)驗(yàn)，經(jīng)病理學(xué)確診[3]，基因檢測(cè)存在突變有應(yīng)用靶向藥物治療的適應(yīng)證（EGFR突變患者：口服靶向藥為吉非替尼、厄洛替尼;ALK融合基因陽(yáng)性或ROS1融合基因陽(yáng)性患者：口服靶向藥為克唑替尼）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①有酒精或藥物依賴者;②預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月;③無(wú)法用語(yǔ)言溝通者;④主要臟器功能異常者;⑤既往有其他惡性腫瘤病史者;⑥近6個(gè)月內(nèi)有其他放化療等抗腫瘤治療史[4]。

1.2 方法

1.2.1 A組? 本組先進(jìn)行化療，后進(jìn)行靶向治療，給予患者多西他賽（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052067，規(guī)格：0.5 mL/支）、紫杉醇（江蘇奧賽康藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083849，規(guī)格：0.15 g/支）等聯(lián)合鉑類雙藥方案化療，每21天為1個(gè)周期，2個(gè)周期化療后完善CT、彩超、腫瘤標(biāo)志物等全面評(píng)估，病情進(jìn)展后終止化療，根據(jù)患者驅(qū)動(dòng)基因情況更換靶向治療：吉非替尼（阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140142，規(guī)格：250 mg/片）、厄洛替尼（羅氏制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字J2009 0116，規(guī)格：150 mg/片）或克唑替尼（碧康制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140699，規(guī)格：250 mg/粒）口服進(jìn)行靶向治療。42 d后全面復(fù)查，病情進(jìn)展治療結(jié)束。

1.2.2 B組? 本組先根據(jù)驅(qū)動(dòng)基因情況應(yīng)用靶向治療（EGFR突變患者：口服靶向藥為吉非替尼、厄洛替尼;ALK融合基因陽(yáng)性或ROS1融合基因陽(yáng)性患者：口服靶向藥為克唑替尼），42 d后進(jìn)行CT、彩超、腫瘤標(biāo)志物等全面評(píng)估，病情進(jìn)展后終止靶向治療，給予多西他賽或紫杉醇聯(lián)合鉑類雙藥方案化療，21 d為1個(gè)周期，2個(gè)周期后全面評(píng)估，病情進(jìn)展終止治療。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

臨床效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：CR（完全緩解）：靶病灶已完全消失;PR（部分緩解）：?jiǎn)螐娇蓽y(cè)病灶各病灶最大直徑之和減少≥50%，并在至少4周后復(fù)核證實(shí);SD（穩(wěn)定）：?jiǎn)螐娇蓽y(cè)病灶，各病灶最大直徑之和增大<25%或減少<50%，并于至少4周后復(fù)核證實(shí);PD（進(jìn)展）：至少有一個(gè)病灶，雙徑乘積或單徑增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶[3]。記錄兩組患者總生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間，并統(tǒng)計(jì)治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)，包括肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、黏膜炎、皮疹及其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用專業(yè)SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較

A組CR 0.00%，PR 33.33%，SD 45.83%，PD 20.83%，B組CR 0.00%，PR 37.50%，SD 37.50%，PD 25.00%，兩組患者臨床效果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2兩組總生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間比較

兩組總生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3兩組不良反應(yīng)比較

兩組肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、黏膜炎、皮疹、其他不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

肺癌是世界上常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，進(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌是肺癌最為常見(jiàn)的類型，其中又分為大細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌以及腺癌[5-6]，非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%，對(duì)于Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期主要以手術(shù)切除為主，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，于手術(shù)前可輔以化療或放療。隨著藥物的不斷推陳出新，分子生物學(xué)和基因藥理學(xué)的不斷發(fā)展以及手術(shù)、放療設(shè)備的不斷改善，肺癌的多學(xué)科綜合治療、分子靶向藥物治療以及肺癌的個(gè)體化治療均已取得了明顯的進(jìn)步，成為目前主要的研究熱點(diǎn)。由于該病患者發(fā)現(xiàn)時(shí)處于中晚期，所以化療與靶向治療成為了治療該病目前最主要方式，采用靶向或化療或聯(lián)合治療，分子靶向治療包含兩層意思：一是抗腫瘤藥物特異地作用于腫瘤細(xì)胞的某些靶點(diǎn)，而這些靶點(diǎn)正常細(xì)胞不表達(dá)或者很少表達(dá);二是藥物主要?dú)[瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有影響或者影響很小。近年來(lái)一些非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療藥物在我國(guó)臨床實(shí)踐中效果都比較好?；熀桶邢蛑委煹氖褂庙樞颍欠駮?huì)影響到最終治療效果，尚待研究[7]。晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存率較低，早發(fā)現(xiàn)是提高患者治療效果的關(guān)鍵，對(duì)晚期肺癌患者實(shí)施化療治療，可以提高患者的生存質(zhì)量。

醫(yī)學(xué)范圍內(nèi)對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療藥物上具有一致性認(rèn)識(shí)，盡管不同作用機(jī)制的藥物合用可以顯著提升患者的體力，延長(zhǎng)生存時(shí)間和改善生活質(zhì)量，但是任何一種治療手段均會(huì)存在一定的不足。非小細(xì)胞肺癌晚期患者的生存率僅為5%～9%。從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，人們開(kāi)始采用鉑類聯(lián)合新型的抗癌藥物，例如多西他賽、吉西他濱等組合成為各種化療方案開(kāi)始針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療，治療有效率基本維持在50%左右，且中位生存時(shí)間約為10個(gè)月，1年的生存率也提升至40%以上。針對(duì)晚期肺癌患者實(shí)施化療治療，可以有效提高患者的治療效果，改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量，而腫瘤標(biāo)志物對(duì)化療治療的評(píng)估有一定的作用，通過(guò)對(duì)患者血清中的腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行檢測(cè)，可以有效評(píng)價(jià)患者的化療治療效果。一般進(jìn)展性晚期非小細(xì)胞肺癌，既往一線治療通常采用含鉑雙藥方案化療后，腫瘤會(huì)出現(xiàn)降期，對(duì)延緩病情進(jìn)展、殺滅腫瘤灶有顯著的作用，隨著腫瘤學(xué)的進(jìn)步和靶向藥物治療的發(fā)展，而應(yīng)用靶向治療后，靶向藥物可針對(duì)癌細(xì)胞靶點(diǎn)發(fā)揮作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并且使腫瘤細(xì)胞凋亡[8-11]，可收到顯著的效果，是目前腫瘤治療的前沿研究成果。目前已有研究對(duì)肺癌化療與靶向治療的順序進(jìn)行了研究，而結(jié)果中均未顯示出藥物使用的先后順序會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生顯著影響，本研究針對(duì)我院近幾年收治的Ⅳ期驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行化療靶向治療，結(jié)果顯示，A組CR 0.00%，PR 33.33%，SD 45.83%，PD 20.83%，B組CR 0.00%，PR 37.50%，SD 37.50%，PD 25.00%，兩組患者臨床效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明在治療過(guò)程中，兩種藥物并未發(fā)生互相干擾的作用，無(wú)論使用先后順序如何，均可產(chǎn)生預(yù)期的效果，兩種藥物的協(xié)同作用也相當(dāng)明顯[12-20]，另外，兩組總生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間比較，A組總生存期（688.00±35.00）d，腫瘤進(jìn)展時(shí)間（297.00±21.00）d，B組總生存期（648.00±39.00）d，腫瘤進(jìn)展時(shí)間（331.00±20.00）d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組肝腎功能異常、消化道反應(yīng)、黏膜炎、皮疹、其他不良反應(yīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。AB組患者腫瘤進(jìn)展時(shí)間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肯定了治療的有效性。同時(shí)，藥物治療的先后順序，也不會(huì)導(dǎo)致額外不良反應(yīng)的發(fā)生，本研究結(jié)果中也證實(shí)了A、B兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明無(wú)論先使用化療還是靶向治療，均是較為安全的治療方法。

綜上所述，進(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌是可影響患者生命的惡性腫瘤，化療以及靶向治療是該病的主要治療手段，目前化療和靶向治療使用的先后順序并不影響治療效果，醫(yī)師可根據(jù)情況選擇適宜的治療方案。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 靳海濤.靶向治療與化療的順序?qū)ν砥谶M(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌臨床療效的影響[J].山西醫(yī)藥雜志，2020，49（3）：277-279.

[2] 潘瑩，龔五星，梁翠微，等.靶向和化療的治療先后順序?qū)ν砥谶M(jìn)展性非小細(xì)胞肺癌療效影響[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2017，40（2）：175-178.

[3] 裴曉俊.甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱+順鉑化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者疾病緩解率及卡氏評(píng)分的影響[J].中國(guó)藥物與臨床，2020，20（8）：1391.

[4] 袁帥，金春暉，袁可淼，等.康萊特注射液在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的療效觀察及對(duì)T林柏西伯水平的影響研究[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2019，35（9）：1126-1130.

[5] 葉冠東.晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療后失敗模式及聯(lián)合放療臨床意義[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2019，4（24）：54-56，145.

[6] Huibin Lu，Xinwei Han，Jianzhuang Ren，et al. Circular RNA HIPK3 induces cell proliferation and inhibits apoptosis in non-small cell lung cancer through sponging miR-149[J]. Cancer Biology & Therapy，2020，21（2）：113-121.

[7] 姜力豪，歐陽(yáng)舉.Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌綜合治療中放射治療劑量和靶向維持治療對(duì)預(yù)后的影響[J].臨床內(nèi)科雜志，2019，36（10）：697-699.

[8] 趙月鳴，董瑩，郝杰，等.EGFR-TKIs靶向治療對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者外周血淋巴細(xì)胞亞群及近遠(yuǎn)期療效的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2019，39（23）：5692-5694.

[9] Nobuyuki Koyama，Kazutetsu Aoshiba，Hiroyuki Nakamura.Serum C-Reactive Protein Level Predicts Clinical Outcomes in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Mutations[J].Cancer Investigation，2020， 38（2）：122-129.

[10] 潘亞強(qiáng)，李振華，李定彪.表皮生長(zhǎng)因子受體突變非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑繼發(fā)性耐藥機(jī)制及靶向治療新策略的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2019，27（12）：21-27.

[11] 詹彩梅，梁冬紅.分子靶向單抗類藥物治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌CA125、EGFR水平的影響[J].實(shí)用癌癥雜志，2019，34（10）：1632-1634.

[12] Naizhi Wang，Tao Feng，Xiaona Liu，et al. Curcumin inhibits migration and invasion of non-small cell lung cancer cells through up-regulation of miR-206 and suppression of PI3K/AKT/mTOR signaling pathway[J].Acta Pharmaceutica，2020，70（3）：399-409.

[13] Lukas Vrba，Marc M Oshiro，Samuel S Kim， et al. DNA methylation biomarkers discovered in silico detect cancer in liquid biopsies from non-small cell lung cancer patients[J].Epigenetics，2020，15（4）：419-430.

[14] 項(xiàng)瓊，宋恩峰，莫鄭波，等.腫瘤靶向藥物與中醫(yī)藥方劑聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌患者的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2019，39（24）：2524-2528.

[15] 白冰，李茂輝，吉勇.吉非替尼靶向治療非小細(xì)胞肺癌對(duì)外周循環(huán)血清miR-7表達(dá)的影響[J].中華災(zāi)害救援醫(yī)學(xué)，2020，8（1）：1-4.

[16] 余博，呂治平，何進(jìn)喜.血清腫瘤標(biāo)志物水平在晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（21）：72-74.

[17] 張衛(wèi)平，王玨，冉冉.姜黃素逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌TKI靶向藥物耐藥機(jī)制的研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（25）：37-41.

[18] 范瑞，李和根.中醫(yī)藥對(duì)非小細(xì)胞肺癌靶向治療干預(yù)作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2019，（9）：26-29.

[19] 郭寧寧，戴光明，歐陽(yáng)鵬，等.非小細(xì)胞肺癌患者血清TK1檢測(cè)及EGFR靶向治療效果分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2020， （23）：21-23.

[20] 楊樣新.吉非替尼小分子靶向治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者P-Akt及免疫功能影響研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2015， （31）：36-37.

（收稿日期：2020-05-11）