呂佳璐

摘 要：抑郁癥作為當(dāng)前臨床中十分常見(jiàn)的精神疾病之一，其也是全世界疾病負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵因素之一。抑郁癥和人體存在的慢性或者經(jīng)常性發(fā)作的情緒障礙存在密切的聯(lián)系，但當(dāng)前臨床治療抑郁癥的效果稍差，諸多學(xué)者均對(duì)其進(jìn)行深入研究，以期發(fā)現(xiàn)有效的干預(yù)手段。因此，部分學(xué)者選擇嚙齒類(lèi)動(dòng)物作為研究對(duì)象，選擇基因缺失、表達(dá)過(guò)度等遺傳異常動(dòng)物模擬抑郁癥的不同癥狀。但是，動(dòng)物模型抑郁癥存在一定的缺陷，無(wú)法為臨床藥理學(xué)提供良好的數(shù)據(jù)?；诖?，本文選擇分析以往抑郁癥動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，針對(duì)其實(shí)驗(yàn)內(nèi)容以及有效進(jìn)行分析，進(jìn)而為臨床研究抑郁癥提供部分?jǐn)?shù)據(jù)。

關(guān)鍵詞：動(dòng)物模型;模擬實(shí)驗(yàn);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

抑郁癥屬于一種慢性衰弱性疾病，抑郁癥對(duì)全球數(shù)以萬(wàn)計(jì)的人類(lèi)產(chǎn)生影響，其是社會(huì)以及個(gè)人的重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及醫(yī)療負(fù)擔(dān)，且逐漸發(fā)展為關(guān)鍵的公共衛(wèi)生問(wèn)題。針對(duì)人類(lèi)與動(dòng)物的相關(guān)研究顯示，抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中，機(jī)體大腦區(qū)域的神經(jīng)元特異性信號(hào)通路出現(xiàn)一系列的適應(yīng)性變化。這些信號(hào)通路和抑郁癥的癥狀改變存在著密切的關(guān)系。隨著社會(huì)的迅速發(fā)展，人們的生活壓力顯著增大，患有抑郁癥的人數(shù)顯著增多，但當(dāng)前對(duì)于抑郁癥的研究依舊不夠明確。并且，當(dāng)前臨床中治療抑郁癥的藥物效果稍差，患者服用過(guò)后還會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，臨床需積極尋找有效、安全性較高的治療措施，并重新建立動(dòng)物模型。

一、模擬建立抑郁癥動(dòng)物模型

上世紀(jì)六十年代美國(guó)心理學(xué)建立了犬模擬抑郁癥模型至今，諸多靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物、嚙齒類(lèi)動(dòng)物依舊成立20多個(gè)類(lèi)似的模型，且嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型十分流行，靈長(zhǎng)類(lèi)則研究較少[1]。

（一）物理誘導(dǎo)

物理誘導(dǎo)分為兩種不同的類(lèi)型，即電刺激感應(yīng)與環(huán)境誘導(dǎo)。電刺激感應(yīng)也被稱之為習(xí)得無(wú)助感。這一模型最初是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被放置在封閉的籠子內(nèi)，對(duì)其進(jìn)行多次的電刺激，直至動(dòng)物絕望[2]。隨后，將籠子打開(kāi)，再次刺激動(dòng)物，動(dòng)物并不會(huì)產(chǎn)生想要逃走的正常欲望，且動(dòng)物表現(xiàn)為食欲下降、體重減輕等。當(dāng)前這一模型逐漸被嚙齒類(lèi)動(dòng)物足休克所取代。在正常狀況下，將動(dòng)物放置于裝有點(diǎn)地板的籠內(nèi)，動(dòng)物會(huì)在5秒內(nèi)立即逃跑，若動(dòng)物逃跑時(shí)間延長(zhǎng)至10-19秒，甚至到達(dá)20-30秒，則認(rèn)為該模型建立成功。然而，這一模型的抑郁時(shí)間較短，動(dòng)物常在幾天內(nèi)恢復(fù)，故不適用于長(zhǎng)期研究[3]。

而環(huán)境誘導(dǎo)主要是指輕度刺激或者強(qiáng)烈刺激，讓嚙齒類(lèi)動(dòng)物在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)行為絕望。輕度刺激主要是指慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激，而強(qiáng)刺激則包括強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)以及尾部懸吊實(shí)驗(yàn)等。當(dāng)前，臨床強(qiáng)烈刺激已經(jīng)發(fā)展為十余種不同的類(lèi)型，且根據(jù)刺激物的性質(zhì)，可以將其分為兩大類(lèi)[4]。

（二）身體與環(huán)境刺激

身體刺激包括剝奪動(dòng)物的食物以及水，強(qiáng)迫動(dòng)物在45℃或者4℃的水中游泳等。環(huán)境刺激主要為夜間照明、濕鋸屑，或者不給動(dòng)物的籠子放置墊料，并施加噪音刺激。建立動(dòng)物模型的時(shí)候，需根據(jù)相關(guān)順序?qū)?dòng)物進(jìn)行刺激，且每天刺激1-2次左右[5]。一般情況下，大鼠可以在3-5周實(shí)現(xiàn)刺激誘發(fā)。當(dāng)其與環(huán)境誘導(dǎo)刺激相結(jié)合的時(shí)候，可以縮短隔離時(shí)間，延長(zhǎng)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的抑郁時(shí)間，最終建立了一個(gè)至今為止仍舊經(jīng)典的動(dòng)物模型。這一模型，常而被用于研究抑郁癥的生理機(jī)制以及篩選抗抑郁的藥物[6]。

（三）化學(xué)誘導(dǎo)

化學(xué)誘導(dǎo)也被稱之為藥物誘導(dǎo)。利血平被用于抑制正常的中樞神經(jīng)功能，并消耗突觸間隙中存在的多巴胺以及血清素，以此導(dǎo)致動(dòng)物發(fā)生抑郁。此種動(dòng)物模型較易構(gòu)建，且抗抑郁治療屬于可逆轉(zhuǎn)的性質(zhì)，但改模缺少選擇性，極易出現(xiàn)假陽(yáng)性的可能性[7]。

（四）社會(huì)壓力誘導(dǎo)

社會(huì)壓力誘導(dǎo)具有和人類(lèi)生活相似的特征，當(dāng)前社會(huì)壓力誘導(dǎo)具有兩種不同的方法：第一種是弱小的動(dòng)物被強(qiáng)大動(dòng)物攻擊，另一種則是母性分離。社會(huì)誘導(dǎo)的顯著優(yōu)勢(shì)就是模擬人類(lèi)社會(huì)中受到的壓力特點(diǎn)，但這一模型建立所需時(shí)間較長(zhǎng)，想提高建成效果最佳時(shí)間是在動(dòng)物生命早期形成母親分離。當(dāng)嚙齒類(lèi)動(dòng)物成長(zhǎng)過(guò)程中缺少母親，會(huì)大致幼崽得的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，且行為異常會(huì)持續(xù)到成年之后，其敏感性較大，有助于研究社會(huì)壓力性成年抑郁癥的病因機(jī)制[8]。

（五）外科誘導(dǎo)

外科誘導(dǎo)可以去除動(dòng)物雙側(cè)的額嗅球，以此降低動(dòng)物被動(dòng)回避反應(yīng)，提高體內(nèi)的血漿類(lèi)固醇水準(zhǔn)，最終出現(xiàn)抑郁的情況。外科誘導(dǎo)雖然具有較高的表面有效性自己結(jié)構(gòu)有效性，但實(shí)際建立的程序比較復(fù)雜，動(dòng)物極易由于感染發(fā)生死亡[9]。

（六）遺傳誘導(dǎo)

遺傳性抑郁癥與基因突變或近親繁殖相關(guān)。當(dāng)前多種模型模擬人類(lèi)不同程度的抑郁癥狀，且神經(jīng)遞質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn)體以及受體的轉(zhuǎn)基因以及條件，已經(jīng)被應(yīng)用于生成小鼠抑郁模型中，該模型顯示常較好的結(jié)構(gòu)框架。但是，這一模型建立所需費(fèi)用較高，且抑制機(jī)制比較復(fù)雜，導(dǎo)致該模型建立存在一定的局限性[10]。

二、重度抑郁動(dòng)物模型的癥狀

（一）行為終點(diǎn)

重度抑郁的癥狀主要包括核心癥狀以及其他癥狀，核心癥狀主要為抑郁情緒、無(wú)精打采等，其他癥狀則為睡眠障礙、食欲減退等。由于這些癥狀比較容易在動(dòng)物中進(jìn)行評(píng)估，所以學(xué)者設(shè)計(jì)不同的實(shí)驗(yàn)，測(cè)量動(dòng)物的癥狀程度。雖然，當(dāng)前存在多種不同的狀態(tài)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行快感不足評(píng)估，但對(duì)于悲傷的評(píng)估內(nèi)容依舊比較少。此外，研究中無(wú)法觀察到嚙齒動(dòng)物存在的部分人類(lèi)癥狀，如自殺想法、毫無(wú)價(jià)值的感覺(jué)等。因此，其并不具備顯著的行為端點(diǎn)，僅單純復(fù)制臨床癥狀[11]。

（二）快感缺乏

對(duì)動(dòng)物快感缺乏的評(píng)價(jià)主要是采用可口的溶液以及食物進(jìn)行評(píng)估，雖然存在更加復(fù)雜的快感缺乏測(cè)量方式，像顱內(nèi)刺激閾值的修改，但前者更為簡(jiǎn)單。對(duì)動(dòng)物實(shí)施蔗糖偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)，讓動(dòng)物在自來(lái)水與蔗糖中選擇。而曲奇測(cè)試則是為其提供巧克力餅干，并不是常規(guī)的顆粒。正常的動(dòng)物可以迅速選擇可口的食物以及溶液[12]。

（三）絕望

評(píng)估動(dòng)物絕望的測(cè)試主要包括強(qiáng)迫動(dòng)物游泳以及尾巴懸掛實(shí)驗(yàn)，其都是讓動(dòng)物處于極度不適的狀態(tài)下，且不能逃脫該環(huán)境。最初動(dòng)物常存在一定的掙扎等活躍行為，隨后動(dòng)物逐漸安靜，其被認(rèn)為絕望，并反映抑郁癥的實(shí)際狀態(tài)。但是，這一種評(píng)估主要依賴于反向推理，其存在一定的誤差以及荒謬可能[13]。

（四）無(wú)望

觀察絕望的方法主要是學(xué)習(xí)無(wú)助范例：將嚙齒動(dòng)物關(guān)在裝有電擊設(shè)備的房間內(nèi)，讓其受到數(shù)次電擊。隨后，需將動(dòng)物放在另一個(gè)裝有網(wǎng)格地板的房間內(nèi)，其只需接受輕微的電擊，且可以逃脫。沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)最初房間的動(dòng)物可以順利逃脫，而經(jīng)過(guò)之前無(wú)助模式的動(dòng)物無(wú)法產(chǎn)生逃脫，其存在的情緒即為無(wú)望。

（五）冷漠

冷漠已經(jīng)被定義為目標(biāo)導(dǎo)向行為缺陷，且嚙齒動(dòng)物的冷漠評(píng)估方法存在五種[14]?？傊饬縿?dòng)物外觀狀態(tài)出現(xiàn)變化的主要方式，常為評(píng)估老鼠7個(gè)部位不同的皮毛狀態(tài)，當(dāng)動(dòng)物遭受壓力，其皮毛極易起皺或變臟，即皮毛惡化。

（六）認(rèn)知障礙

認(rèn)知障礙作為抑郁癥典型病例特點(diǎn)，雖然當(dāng)前治療重點(diǎn)為情緒調(diào)節(jié)中。但是，抑郁癥患者極易出現(xiàn)記憶缺陷、注意力不集中等缺陷。雖然這些癥狀并不是抑郁癥特有的表現(xiàn)，但諸多方法可以測(cè)試這些癥狀在動(dòng)物身上的體現(xiàn)。不-社會(huì)和社會(huì)記憶可以通過(guò)物體識(shí)別測(cè)試（ORT）和社會(huì)認(rèn)知測(cè)試（SRT）作為常見(jiàn)的評(píng)估方法，學(xué)者常選擇二者對(duì)動(dòng)物的認(rèn)知障礙進(jìn)行評(píng)估，且這兩項(xiàng)任務(wù)都是基于嚙齒動(dòng)物對(duì)更徹底的新刺激進(jìn)行探索的自然驅(qū)動(dòng)力。

結(jié)束語(yǔ)：

總而言之，動(dòng)物模型試驗(yàn)的發(fā)展以及應(yīng)用，被認(rèn)為未來(lái)需面對(duì)的主要挑戰(zhàn)。研究人員需明確生物學(xué)指標(biāo)的含義，進(jìn)而精準(zhǔn)定位抑郁癥的特征。雖然，動(dòng)物模型是分析抑郁癥發(fā)病機(jī)制的重點(diǎn)之一，但其也存在部分問(wèn)題。大多數(shù)動(dòng)物模型常是遵循有效性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)的建設(shè)，但實(shí)際上學(xué)者模擬建立的動(dòng)物模型，其部分表現(xiàn)在人體中可以被慢性抗抑郁藥物逆轉(zhuǎn)。所以，模擬抑郁癥動(dòng)物模型研究的方向，不僅需要關(guān)注動(dòng)物是否存在抑郁癥，還需關(guān)注癥狀相關(guān)的生物學(xué)特點(diǎn)，充分尊重人類(lèi)的特異性，以此實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的定位，以此改善治療效果。

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