田安娜

【摘要】 目的：探討慢性肝炎患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及相關(guān)血清細(xì)胞因子的表達(dá)情況及其與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，以期進(jìn)一步明確疾病的發(fā)生發(fā)展，為臨床診療提供依據(jù)。方法：選取2018年9月-2020年7月于本院治療的119例慢性肝炎患者，根據(jù)嚴(yán)重程度分為輕度組、中度組、重度組及肝硬化組。另選取本院46例健康體檢者為對照組。比較各組肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、Ⅳ-C）以及血清細(xì)胞因子（KLF2、TNFSF15、TGF-β1、VEGF）;比較各組肝靜脈最大截面直徑（DHV）、脾靜脈最大截面直徑（DSV）、門靜脈主干最大截面直徑（DPV）、血流速度（VPV）及肝靜脈頻譜波形。結(jié)果：輕、中、重度組及肝硬化組DPV均高于對照組，而VPV均低于對照組（P<0.05）;中、重度組及肝硬化組DHV均低于對照組，而重度組和肝硬化組的DSV均高于對照組（P<0.05）。輕、中、重度組及肝硬化組DPV、DSV逐漸升高，DHV、VPV逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。中、重度組及肝硬化組的Ⅰ、Ⅱ型頻譜波形比例均低于對照組與輕度組（P<0.05），且中、重度組及肝硬化組Ⅰ、Ⅱ型頻譜波形比例逐漸降低（P<0.05）;肝硬化組Ⅲ、Ⅳ型頻譜波形比例均高于其余四組（P<0.05）。五組INR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組肝纖維化指標(biāo)及細(xì)胞因子水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。輕、中、重度組及肝硬化組HA、LN、Ⅳ-C、KLF2、TGF-β1、VEGF逐漸上升（P<0.05）;輕、中、重度組及肝硬化組TNFSF15逐漸降低（P<0.05）。KLF2、TGF-β1、VEGF、DPV和DSV與各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)及疾病嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)（P<0.05），而TNFSF15、VPV、DHV與肝纖維化指標(biāo)各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)及疾病嚴(yán)重程度均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：慢性肝炎患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及細(xì)胞因子參數(shù)能反映出患者肝功能損害的嚴(yán)重程度，在臨床診斷和治療中有著重要的參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 慢性肝炎 肝硬化 血流動(dòng)力學(xué) 細(xì)胞因子

Relationship between Hemodynamic Indexes， Serum Cytokines and Disease Severity in Patients with Chronic Hepatitis/TIAN Anna. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： -129

[Abstract] Objective： To investigate the expression of hemodynamic indexes and related serum cytokines in patients with chronic hepatitis and their relationship with disease severity， so as to further clarify the occurrence and development of the disease and provide basis for clinical diagnosis and treatment. Method： A total of 119 patients with chronic hepatitis treated in our hospital from September 2018 to July 2020 were selected and divided into mild group， moderate group， severe group and cirrhosis group according to their severity. Another 46 healthy subjects in our hospital were selected as the control group. Liver fibrosis indexes （HA， LN， Ⅳ-C） and serum cytokines （KLF2， TNFSF15， TGF-β1， VEGF） were compared among all groups. The DHV， DSV， DPV， VPV and hepatic vein spectral waveform were compared among all groups. Result： DPV of mild， moderate， severe and cirrhosis groups were higher than that of control group， while VPV were lower than that of control group （P<0.05）. DHV in moderate， severe and cirrhosis groups were lower than that in control group， while DSV in severe and cirrhosis groups were higher than that in control group （P<0.05）. DPV and DSV increased gradually in mild， moderate， severe and cirrhosis groups， while DHV and VPV decreased gradually， with statistical significance （P<0.05）. The proportions of type Ⅰ and type Ⅱ spectrum waveform in moderate， severe and cirrhosis groups were lower than those in control group and mild group （P<0.05）， and the proportions of type Ⅰ and type Ⅱ spectrum waveform in moderate， severe and cirrhosis groups were gradually decreased （P<0.05）. The proportion of type Ⅲ and type Ⅳ spectrum waveform in cirrhosis group were higher than those in other four groups （P<0.05）. There was no significant difference in INR among the five groups （P>0.05）. There were statistically significant differences in liver fibrosis indexes and cytokine levels among all groups （P<0.05）. HA， LN， Ⅳ-C， KLF2， TGF-β1 and VEGF were increased gradually in mild， moderate， severe and cirrhosis groups （P<0.05）. TNFSF15 decreased gradually in mild， moderate， severe and cirrhosis groups （P<0.05）. KLF2， TGF-β1， VEGF， DPV and DSV were positively correlated with liver fibrosis indexes and disease severity （P<0.05）， while TNFSF15， VPV， DHV were negatively correlated with liver fibrosis indexes and disease severity （P<0.05）. Conclusion： Hemodynamic indexes and cytokine parameters of patients with chronic hepatitis can reflect the severity of liver function damage， which has important reference value in clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Chronic hepatitis Cirrhosis Hemodynamics Cytokines

First-author’s address： Fushun Infectious Diseases Hospital， Fushun 113001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.030

肝臟是人體重要的消化性器官之一，承擔(dān)著促進(jìn)物質(zhì)代謝的重要作用，乙型肝炎是我國常見傳染病，也是導(dǎo)致肝硬化發(fā)生的最主要的病因。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，我國的乙肝患者仍然呈逐年上升的趨勢，乙肝防控的加強(qiáng)勢在必行[1-3]。肝纖維化是慢性肝炎發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要的病理過程，在肝硬化的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。為了進(jìn)一步明確慢性乙肝發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，盡早對疾病進(jìn)行臨床干預(yù)，本研究利用彩色多普勒超聲檢測手段與血清細(xì)胞因子檢測相結(jié)合的手段，對不同程度的慢性乙肝患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討疾病的發(fā)生發(fā)展變化，為臨床早期干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月-2020年7月在本院門診或住院的119例慢性乙型肝炎患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診慢性乙型肝炎;為既往無肝功能疾病或其他全身性疾病;近三個(gè)月無用藥史;HBV標(biāo)志物陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他細(xì)菌或真菌感染;合并有凝血功能障礙者;近期接受過外科大手術(shù)。根據(jù)2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)以及肝病學(xué)分會(huì)制定的診療標(biāo)準(zhǔn)將119例患者分為輕、中、重度及肝硬化組，其中輕度組24例，中度組51例，重度組44例，肝硬化組32例。同時(shí)選取本院健康體檢者46例作為對照組，所有患者均填寫知情同意書，本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 方法 所有受試者第一日晚20點(diǎn)后禁食，于第二日清晨抽取空腹血。（1）檢測凝血時(shí)間（PT）、肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、Ⅳ-C），其中PT用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）表示。（2）采用ELISA法測定新鮮血清中細(xì)胞因子，包括KLF2、TNFSF15、TGF-β1、VEGF。（3）采用彩色多普勒超聲儀（Philiphs iU22），C5-1探頭，3.0～5.0 Hz。所有患者測試均在安靜狀態(tài)下取平臥位，超聲聲束與血管主干的夾角不超過60°。所有數(shù)據(jù)均為3次測量取得的平均值。檢測指標(biāo)包括，肝靜脈最大截面直徑（DHV）、脾靜脈最大截面直徑（DSV）、門靜脈主干最大截面直徑（DPV）以及血流速度（VPV）。（4）肝靜脈頻譜波形：將多普勒取樣點(diǎn)定位于右肝靜脈匯入下腔靜脈3 cm處，按照波形變化分為Ⅰ～Ⅴ型。其中正常波形為Ⅰ型;無反向波出現(xiàn)為Ⅱ型;波幅降低為Ⅲ型，波幅較為平坦但伴隨著震顫為Ⅳ型;既平坦又無震顫為Ⅴ型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Pearson與Spearman相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組與119例慢性乙型肝炎患者一般資料比較 119例慢性肝炎患者男73例，女46例;平均年齡（45.24±7.81）歲。對照組男30例，女16例;平均年齡（40.72±6.95）歲。對照組與119例慢性肝炎患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 各組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 輕、中、重度組及肝硬化組DPV均高于對照組，而VPV均低于對照組（P<0.05）;中、重度組及肝硬化組DHV均低于對照組，而重度組和肝硬化組的DSV均高于對照組（P<0.05）。輕、中、重度組及肝硬化組DPV、DSV逐漸升高，DHV、VPV逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 各組肝靜脈頻譜波形比較 輕度組與對照組肝靜脈頻譜波形比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;中、重度組及肝硬化組的Ⅰ、Ⅱ型頻譜波形比例均低于對照組與輕度組（P<0.05），且中、重度組及肝硬化組Ⅰ、Ⅱ型頻譜波形比例逐漸降低（P<0.05）;肝硬化組Ⅲ、Ⅳ型頻譜波形比例均高于其余四組（P<0.05）。見表2。

2.4 各組INR、肝纖維化指標(biāo)及細(xì)胞因子水平比

較 中、重度組及肝硬化組INR與輕度組、對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但五組INR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組肝纖維化指標(biāo)及細(xì)胞因子水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。輕、中、重度組及肝硬化組LN、Ⅳ-C、KLF2、TGF-β1均高于對照組，而TNFSF15低于對照組（P<0.05）;輕度組HA、VEGF和中度組VEGF與對照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。輕、中、重度組及肝硬化組HA、LN、Ⅳ-C、KLF2、TGF-β1、VEGF逐漸上升（P<0.05），其中輕度組與中度組KLF2、TGF-β1、VEGF比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;輕、中、重度組及肝硬化組TNFSF15逐漸降低（P<0.05），但其中輕度組與中度組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.5 血清細(xì)胞因子、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)與肝纖維化指標(biāo)、疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性分析 KLF2、TGF-β1、VEGF、DPV和DSV與各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)及疾病嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)（P<0.05），而TNFSF15、VPV、DHV與肝纖維化指標(biāo)各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)及疾病嚴(yán)重程度均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。見表4。

3 討論

肝纖維化是導(dǎo)致慢性肝炎發(fā)展為肝硬化的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，隨著肝臟疾病的發(fā)展，肝內(nèi)纖維的產(chǎn)生和降解失去平衡，最終導(dǎo)致過多的膠原纖維在肝內(nèi)沉積，肝功能進(jìn)一步受損[4-5]。因此，判定慢性肝炎患者肝纖維化的程度對臨床醫(yī)生的診斷、治療以及患者疾病的評估有重要的參考意義。穿刺活檢是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但這種操作方法本身有一定的創(chuàng)傷性，而且很難反復(fù)操作。而彩色多普勒超聲技術(shù)彌補(bǔ)了這一不足，成為診斷肝纖維化的首選檢查之一[6-7]。但是不同的研究學(xué)者在超聲診斷技術(shù)中關(guān)注的觀察指標(biāo)有所不同[8-12]。本研究通過超聲診斷受試者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及肝靜脈的頻譜變化，結(jié)合其血清細(xì)胞因子進(jìn)行綜合分析，以期尋找慢性肝炎患者疾病的發(fā)展走向規(guī)律，為臨床提供參考價(jià)值。

本次研究發(fā)現(xiàn)，隨著慢性肝炎患者疾病的加重，肝細(xì)胞的不斷死亡，肝小葉纖維結(jié)構(gòu)遭到破壞，假小葉以及再生結(jié)節(jié)的形成導(dǎo)致患者的門靜脈血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，患者的門靜脈阻力增加，門靜脈內(nèi)徑逐漸加大，而脾臟的加大逐漸導(dǎo)致脾靜脈也逐漸增加[13-14]。同時(shí)，肝靜脈在再生結(jié)節(jié)的擠壓、纖維組織的牽拉下逐漸變窄。如此惡性循環(huán)使肝功能損害進(jìn)一步加劇，門靜脈阻力的不斷增加以及側(cè)支循環(huán)的建立，導(dǎo)致門靜脈血流速度逐漸下降，這與多數(shù)學(xué)者的研究結(jié)果相似[15-17]。此外，在觀察肝靜脈頻譜的變化中發(fā)現(xiàn)，隨著肝纖維化程度的不斷加重，肝靜脈血流的影響不斷加大，在頻譜中表現(xiàn)為反向波逐漸消失，波幅逐漸降低甚至平坦。

有研究認(rèn)為，血管活性細(xì)胞因子在肝硬化患者的血流動(dòng)力學(xué)中有重要的作用，血清細(xì)胞因子KLF2、TNFSF15等對門靜脈的血流動(dòng)力學(xué)變化有一定的影響作用[18-20]。肝臟血管新生可視為肝纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[21]。本研究顯示，輕、中、重度組及肝硬化組HA、LN、Ⅳ-C、KLF2、TGF-β1、VEGF逐漸上升（P<0.05）;輕、中、重度組及肝硬化組TNFSF15逐漸降低（P<0.05），KLF2、TGF-β1、VEGF、DPV和DSV與各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)及疾病嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)（P<0.05），而TNFSF15、VPV、DHV與肝纖維化指標(biāo)各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)及疾病嚴(yán)重程度均呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），這進(jìn)一步證實(shí)了血清細(xì)胞因子在參與病理性的血管新生中的重要作用。筆者認(rèn)為，隨著肝功能的受損，過度表達(dá)的KLF2和TNFSF15有可能通過影響內(nèi)皮細(xì)胞中一些因子（mFlt1、sFLT1）等的表達(dá)，進(jìn)而破壞MAPK p38的激活，從而加速新生血管的生產(chǎn)，使得患者血管重構(gòu)，最終導(dǎo)致肝內(nèi)血管阻力進(jìn)一步增加。

綜上所述，彩色多普勒超聲技術(shù)與血清細(xì)胞因子檢測相結(jié)合有助于了解慢性肝炎患者的疾病嚴(yán)重程度，為臨床醫(yī)師的診斷、治療以及患者疾病的發(fā)展走向提供重要的參考意義。

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（收稿日期：2021-03-16）（本文編輯：田婧）