?；o酶A硫酯酶11基因(ACOT11)及其家族的研究進(jìn)展

張麗 強(qiáng)俊 徐跑 陶易凡

摘要：?；o酶A硫酯酶（ACOTs）是一類催化脂肪?；o酶A水解形成游離脂肪酸（FFA）和輔酶A（CoA）的酶。這類酶通過維持細(xì)胞內(nèi)的FFA、脂肪酰基輔酶A以及CoA的適當(dāng)水平在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮了非常重要的作用。ACOT11作為ACOTs家族成員之一，對溫度和攝食量的變化較為敏感，所以該基因?qū)ι矬w的能量保存、炎癥的調(diào)節(jié)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方面具有一定的作用。本文對ACOT11及其家族基因的分布、結(jié)構(gòu)及功能特征進(jìn)行了梳理，綜述了該基因及其家族在人、小鼠、大鼠以及其他哺乳動物中的分布及發(fā)揮的作用。

關(guān)鍵詞：酰基輔酶A硫酯酶家族;ACOT11基因;脂代謝;研究進(jìn)展

中圖分類號：S188+.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號：1002-1302（2021）02-0012-06

收稿日期：2020-05-26

基金項(xiàng)目：江蘇省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號：BK20181137）。

作者簡介：張麗（1995—），女，山東濰坊人，碩士研究生，研究方向?yàn)樗a(chǎn)動物遺傳與育種。E-mail：18795976264@163.com。

通信作者：徐跑，研究員，研究方向?yàn)樗a(chǎn)動物遺傳育種與健康養(yǎng)殖。E-mail：xup@ffrc.cn。

自1950年以來，Hunt等首次鑒定了?；o酶A硫酯酶（acyl-CoA thioesterases，ACOTs）[1-2]，現(xiàn)該酶在古生菌到真核生物等各種生物中已有廣泛報(bào)道。2005年，經(jīng)過修訂的命名法將這些?；o酶A硫酯酶進(jìn)行劃分，將人類中的該類酶指定為由大寫字母表示的ACOTs，而小鼠和大鼠中則用小寫字母表示為Acots[3]，迄今為止已鑒定出12種人類ACOTs（ACOT1，2，4，7～9，11～15）[4-5]、15種小鼠Acots（Acot1～15）[6]。根據(jù)序列和結(jié)構(gòu)上的差異，這些基因可分為2類：Ⅰ型?；o酶A硫酯酶（ACOT1、2、4;Acot1～6）和Ⅱ型?；o酶A硫酯酶（ACOT7～9、11～15;Acot7～15）[7]。Ⅰ型?；o酶A硫酯酶的分子量約為40 ku，是α/ β水解酶蛋白家族的成員，其中還包括其他表現(xiàn)酯酶活性的酶如羧基酯酶和脂肪酶;Ⅱ型?；o酶A硫酯酶是“熱狗”域家族的成員，其中包括各種功能多樣的蛋白質(zhì)[6]。小鼠基因組中包含的6個(gè)Ⅰ型Acots位于小鼠12 D3染色體簇內(nèi)[3，8];而在人類中的4個(gè)Ⅰ型ACOTs則位于染色體14q24.3上的一個(gè)基因簇內(nèi)[3，8]。盡管催化相同的反應(yīng)，但2種酶在結(jié)構(gòu)上并不相似，且不具有序列同源性，說明這2種類型的酶是趨同進(jìn)化而來的，所以被稱為類似物而非同源物[9]。在Ⅰ型ACOTs中，各個(gè)酶之間以及在物種之間表現(xiàn)出高度的序列同源性，表明該類型酶成員是通過共同祖先的基因進(jìn)化而來的[9]。與Ⅰ型酶不同，Ⅱ型ACOTs具有較低的序列相似度，但具有共同的結(jié)構(gòu)特征。另外，ACOTs也歸類于ThYme（硫酯活性酶）數(shù)據(jù)庫的硫酯酶水解酶家族中，該數(shù)據(jù)庫亦涵蓋了許多物種[10-11]。

作為Ⅱ型酶成員之一的ACOT11，是一種長鏈酰基輔酶A硫酯酶，在棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）中高度表達(dá)，且受環(huán)境溫度和食物消耗量的影響[12-13]。Acot11在小鼠的體內(nèi)主要分布于細(xì)胞質(zhì)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞核，而其他哺乳動物中的分布位置還須要進(jìn)一步的探索[14-15]。目前ACOT11及其家族基因的功能在生化和生物學(xué)上已有初步研究，但是它們的生理功能仍須深入探索。

1ACOTs家族研究進(jìn)展

ACOTs也被稱為?；o酶A硫水解酶、酰基輔酶A硫酯水解酶、脫?；竅4]。脂肪酸在線粒體和過氧化物酶體中降解并為細(xì)胞的生理活動供能，這個(gè)過程稱為β氧化。ACOTs可以清除由β氧化而產(chǎn)生的對生物體不利的短鏈產(chǎn)物，是β氧化系統(tǒng)的關(guān)鍵酶之一。

游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）被細(xì)胞吸收后酯化為輔酶A（coenzyme A，CoA），由ACOTs家族基因通過酯化作用激活CoA，形成脂肪酸?；o酶A分子，這些分子可被氧化以產(chǎn)生能量或合并成各種復(fù)雜的脂質(zhì)。ACOTs構(gòu)成的一系列酶可以水解脂肪?；o酶A形成FFA和CoA，并且可以通過維持脂肪?；o酶A、FFA和CoA在適當(dāng)?shù)乃绞股矬w保持正常的生理活動，而脂肪?；o酶A作為脂肪酸合成與分解的重要中間物質(zhì)在代謝能量方面發(fā)揮了巨大作用[16-17]。ACOTs的底物包括多種從短鏈飽和到長鏈飽和不等的脂肪酰基酯分子，以及多不飽和脂肪?；o酶A、支鏈脂肪?；o酶A和甲基支鏈脂肪酰基輔酶A[7，18]等。

除此以外，Adams等還通過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ACOTs可能也作為一些轉(zhuǎn)錄因子的配體，參與了信號傳導(dǎo)、胞內(nèi)運(yùn)輸、囊泡出芽和內(nèi)吞作用等有關(guān)的細(xì)胞系統(tǒng)與功能[19]，這類酶在生物體內(nèi)發(fā)揮的重要性不言而喻。

Hunt等在早期已描述了有關(guān)ACOTs的活性特點(diǎn)[2]，這類酶的活性主要來自于一類更廣泛的硫酯水解酶。硫酯水解酶可以裂解硫原子和羰基之間的硫酯鍵，而大多數(shù)?；o酶A硫酯酶則專門作用于含有CoA的分子底物上[10]。Tillander等用過氧化物酶體增殖物誘導(dǎo)大鼠肝臟中的酰基輔酶A硫酯酶活性，通過觀察最后發(fā)現(xiàn)和鑒定了2種類型的?；o酶A硫酯酶[20]。

ACOTs最開始被發(fā)現(xiàn)于原核動物和真核動物中，目前已從細(xì)菌、酵母、植物和動物等多種生物中分離得到。在較高等的生物中，該基因多分布于細(xì)胞質(zhì)、線粒體、過氧化物酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中。而在哺乳動物組織中，該基因則廣泛分布于腦、肝、腎、心、肺、類固醇和BAT[21-22]中。含有哺乳動物ACOTs的細(xì)胞分布較為廣泛且數(shù)量較大，但是其單個(gè)酶很難從組織勻漿中純化出來，從而阻礙了早期的鑒定工作。此外，在文獻(xiàn)中經(jīng)常報(bào)道純化后酶活性的喪失，直到后來編碼這幾個(gè)酶的cDNA被分離出來，單個(gè)的ACOTs酶才能夠被鑒定出來。目前，已有資料描述了幾個(gè)ACOTs家族成員的詳細(xì)特征，但這些酶作為健康和疾病中的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物才剛開始被人們重視起來，其在預(yù)防和治療疾病方面具體發(fā)揮的作用和功能還須要進(jìn)一步去探索。

1.1Ⅰ型?；o酶A硫酯酶——ACOT1～ACOT6

ACOT1是一種胞質(zhì)酶，對長鏈（C12～C20）飽和和單不飽和?；o酶A具有底物選擇性[23]。在大鼠中該基因主要分布在肝臟[24]，其次在大鼠大腦、心臟、腎臟和睪丸[25]中也有被檢測到。Bikesh等發(fā)現(xiàn)，該酶的表達(dá)可能是由禁食和糖尿病引起的[24]。有資料顯示，在具有心臟功能障礙的小鼠中，Acot1的表達(dá)可以減少活性氧自由基并改善心臟功能[26-27]。

ACOT2對長鏈脂肪?；o酶A也具有選擇性[28]，該基因被發(fā)現(xiàn)存在于大鼠的腎臟、心臟、肝臟、大腦、BAT、骨骼肌和類固醇生成組織中[2]。Stavinoha等試驗(yàn)證實(shí)，Acot2與解耦蛋白3 （uncoupling protein 3，UCP3）具有協(xié)同作用，能夠增加大鼠心肌和骨骼肌[29]中的脂肪酸氧化，并發(fā)現(xiàn)其在哺乳動物固醇生成中起著重要作用[29]。

ACOT3對長鏈和中鏈酰基輔酶A表現(xiàn)出底物特異性，是一種僅在小鼠體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)的過氧化物酶，該酶在腎臟中高度表達(dá)，且在使用過氧化物酶體激活劑和禁食后上調(diào)，并催化對棕櫚酰輔酶A具有最高活性的長鏈?；o酶A的水解[30]。

ACOT4主要在腎臟中表達(dá)，在肝臟和腸道中表達(dá)較少。在小鼠體內(nèi)，Acot4對琥珀酰輔酶A表現(xiàn)出很高的特異性，對戊二酰輔酶A次之，對其他短鏈、中鏈、長鏈飽和及不飽和?；o酶A較差[8，31]。Hunt等認(rèn)為這種特異性的差異是由于Acot4集合了小鼠Acot3、4和5功能的結(jié)果[8]。

ACOT5與ACOT4有相同的功能。該酶與小鼠Acot3具有82%的氨基酸序列同源性，在脾臟、腦、睪丸和腸道中表達(dá)量最高，但在人類中不存在。

ACOT6盡管已經(jīng)在小鼠體內(nèi)被成功克隆并進(jìn)行了特性鑒定，但迄今為止，在人類中的克隆仍未成功。Hunt等沒有在人體組織中檢測到相應(yīng)的mRNA，只能克隆該蛋白的一個(gè)較短版本[8]。

1.2Ⅱ型?；o酶A硫酯酶——ACOT7～ACOT15

ACOT7是目前研究最廣泛的酰基輔酶A硫酯酶，這種酶的主要亞型（ACOT7a）在小鼠的大腦和睪丸中高度表達(dá)，其他亞型（ACOT7b～7e）則在小鼠的心臟、肺、脾臟、腎臟和肝臟[32]中表達(dá)。ACOT7最初被稱為腦酰基輔酶A水解酶，因?yàn)樗诓溉閯游镏袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中具有較高的表達(dá)量和活性[32-33]。有資料表明，在癲癇患者的海馬體中幾乎不存在ACOT7，說明ACOT7在神經(jīng)功能中具有一定的作用[34]。

ACOT8是一種過氧化物酶體蛋白，具有廣泛的底物特異性，包括中鏈、長鏈和甲基支鏈的?；o酶A、β-氧化和膽汁酸輔酶A的中間體[35]。它的活性能夠被CoA抑制，其表達(dá)通過禁食和過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-act-ivated receptors α，PPARα）的激活而上調(diào)[6，36]。

ACOT9位于線粒體且其表達(dá)較為廣泛，在小鼠腎臟、脂肪組織和腦中表達(dá)較高，而在肝臟中表達(dá)較低[30，37]。該基因?qū)﹂L鏈飽和的?；o酶A以及支鏈短鏈飽和?；o酶A特異性最強(qiáng)，其中許多?；o酶A是氨基酸降解途徑中的中間產(chǎn)物[30]。這些發(fā)現(xiàn)表明，ACOT9在線粒體脂肪酸和氨基酸代謝之間起到了調(diào)節(jié)聯(lián)系的作用[37]。該基因的同源基因已在幾種物種（包括青蛙、牛、野雞和水螅）中被發(fā)現(xiàn)，而ACOT10只在小鼠中被發(fā)現(xiàn)[20]。

關(guān)于ACOT11，Adams等在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小鼠BAT中該基因的表達(dá)在較低溫度下會被誘導(dǎo)表達(dá)，在高溫下則被抑制[19]。在小鼠中觀察到的ACOT11的表達(dá)可能會導(dǎo)致FFA增加，從而表現(xiàn)出對UCP1的抑制作用。試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，與易肥胖的小鼠相比，不易肥胖的小鼠Acot11的轉(zhuǎn)錄量增加了2倍，所以研究人員推測這種現(xiàn)象可能與脂代謝有關(guān)[6]。

關(guān)于小鼠、大鼠和人的ACOT12的研究較多，目前主要集中在分子克隆、重組表達(dá)和功能表征上[30，38]。這3個(gè)物種的胞質(zhì)同系物對乙酰輔酶A均表現(xiàn)出較高的特異性，均被腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）激活，并被二磷酸腺苷（ADP）抑制[30]。Acot12在大鼠中的表達(dá)是由包括饑餓和過氧化物酶體增殖物在內(nèi)的代謝刺激誘導(dǎo)的，并通過再次投喂和胰島素的施用而降低[39-40]。該基因主要在肝、腎和小腸中表達(dá)[39]，說明其可能在糖異生中發(fā)揮一定的作用，然而其生物學(xué)功能仍然未知。

ACOT13是一個(gè)較小的硫酯酶，主要在高度氧化的組織中表達(dá)，包括肝臟、心臟、腎臟和BAT[41]，其表達(dá)受PPARα調(diào)控。Wei等發(fā)現(xiàn)，該基因敲除可使小鼠免受高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)破壞帶來的損害[42]。而該基因的作用是在營養(yǎng)過剩的情況下，可以為長鏈脂酰輔酶A合成酶1和甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶提供底物來促進(jìn)脂肪生成[43]。

ACOT14剛開始被認(rèn)為可以對蛋白激酶（Akt）C末端產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，所以被指定為C末端調(diào)節(jié)蛋白[44]。與ACOT13相似，該基因形成包含2個(gè)同型二聚體的四聚體[45-46]，所以它的作用可能是通過抑制Akt來促進(jìn)細(xì)胞凋亡[47]。但是，目前尚不清楚該基因作為?；o酶A硫酯酶的生物學(xué)作用。

ACOT15主要位于線粒體基質(zhì)中，對中鏈和長鏈飽和和不飽和?；o酶A，尤其是亞油?；o酶A表現(xiàn)出底物特異性。Zhuravleva等敲除小鼠的ACOT15后，發(fā)現(xiàn)小鼠的脂質(zhì)代謝失調(diào)并且有患脂肪肝的傾向，而且線粒體的β氧化速率也有明顯降低[46]。由此可知，該基因在脂質(zhì)代謝和調(diào)節(jié)線粒體的功能中具有關(guān)鍵作用。

2ACOT11研究進(jìn)展

2.1ACOT11結(jié)構(gòu)特征

ACOT11包含2個(gè)HotDog折疊域以及1個(gè)START域[48]。HotDog折疊域（圖1），顧名思義是一種類似于熱狗結(jié)構(gòu)的折疊域。它包含類似于“小圓面包”的7個(gè)β-sheet（紫色和綠色），外包裹5匝類似于“香腸”的α-螺旋（淺藍(lán)色和深藍(lán)色）以及一層包括在螺旋上的環(huán)作為“調(diào)味品”[49]。HotDog折疊域最初在大腸桿菌β-羥基癸酰硫醇酯脫水酶（FabA）的結(jié)構(gòu)中觀察到[50]，通常也被稱為4HBT （4-hydrox-ybenzoyl-CoA thioesterase）域，這是參考了“HotDog折疊域”一詞被創(chuàng)造出來的原型——假單胞菌酶[51]。這種折疊域后來被發(fā)現(xiàn)于許多原核生物和真核生物的結(jié)構(gòu)中。START結(jié)構(gòu)域[52]包含1個(gè)由9條鏈（紫色）組成的β-sheet和5個(gè)α-螺旋（淺藍(lán)色），長度約為210個(gè)氨基酸，可以與各種脂質(zhì)結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)功能，包括細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)運(yùn)輸、脂質(zhì)代謝和傳遞細(xì)胞信號[22]。到目前為止，START域的存在僅限于哺乳動物的ACOTs家族中，并且該結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為可以提供更高水平的由脂質(zhì)介導(dǎo)的硫酯酶活性調(diào)節(jié)[14，53-54]。人類和小鼠的基因組都是由15個(gè)START結(jié)構(gòu)域蛋白組成的[1]。ACOT11起始域的X射線晶體結(jié)構(gòu)已于2009年在PDB（PDB ID號為3FO5）中被發(fā)現(xiàn)，但尚未有描述該結(jié)構(gòu)的期刊發(fā)表。在此，Kirkby等對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了初步分析：整個(gè)結(jié)構(gòu)包含1個(gè)反平行的β-sheet，由9股環(huán)繞著5個(gè)α-螺旋，由β層和3個(gè)α層螺旋組成的隧道包圍著單個(gè)五甘醇分子[22]。由于這個(gè)結(jié)構(gòu)與其他起始域結(jié)構(gòu)相似推斷這可能就是脂質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)（圖2），但ACOT11起始域的特異性配體則尚未確定。

2.2ACOT11功能特征

ACOT11又稱為硫酯酶超家族成員（Them1）、棕色脂肪誘導(dǎo)性硫酯酶（BFIT）和類固醇激素急性調(diào)節(jié)蛋白相關(guān)脂質(zhì)轉(zhuǎn)移（START）域14（StarD14），它是一個(gè)受環(huán)境溫度和食物消耗量控制的長鏈脂肪?；o酶A硫酯酶[55]，主要分布于線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在肝臟中該基因則主要位于細(xì)胞質(zhì)[20]。該基因在BAT中高度表達(dá)，但在肝臟和白色脂肪組織等其他組織中表達(dá)較低[2]。BAT是一種用于分解過多能量從而減少能量儲存的一種脂肪組織，它含線粒體數(shù)量較多，其中UCP-1能量代謝[56]和ATP的產(chǎn)生，為非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱提供了基礎(chǔ)[35]。Kirkby等研究表明，在小鼠的BAT中，ACOT11在低溫下表達(dá)上調(diào)，在高溫下受到抑制，表達(dá)則會下調(diào)[22]。由此可見，該基因的功能主要是減少能量消耗并保存體內(nèi)熱量[57]。

ACOT11的缺失可以減少生物體內(nèi)炎癥的發(fā)生。Zhang等發(fā)現(xiàn)，該基因缺失會使小鼠體內(nèi)的脂肪?；o酶A濃度增加，從而導(dǎo)致調(diào)節(jié)脂肪酸攝取的基因上調(diào)，使肝臟中的FFA濃度降低[12];而該基因的表達(dá)則會促進(jìn)脂肪酰基輔酶A分解產(chǎn)生過量的FFA，由于FFA會導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生各種炎癥[58]，所以降低脂肪?；o酶A的濃度對生物體是有利的。

肥胖與炎癥有關(guān)。ACOT11被敲除后，小鼠可以抵抗飲食誘導(dǎo)的肥胖，其表現(xiàn)為葡萄糖消耗增加，氧氣消耗量增加和產(chǎn)熱量的增加，并伴隨BAT中脂肪酸氧化效率的增加，且可上調(diào)促進(jìn)能量消耗基因的表達(dá)，從而使脂質(zhì)沉積減少[57];同時(shí)在ACOT11敲除后，小鼠還可以抵抗高脂飼料引起的白色脂肪組織炎癥的發(fā)生以及肝臟的脂肪變性[12]。在具有高基礎(chǔ)代謝率的動物中，這種在代謝應(yīng)激后能夠減少熱量消耗的機(jī)制可能會使它們存活率更高;然而，在食物充足或飲食中脂肪含量較高的情況下，熱量消耗減少則會導(dǎo)致肥胖。另外，ACOT11的表達(dá)使FFA過度產(chǎn)生會引起胰島素的拮抗作用和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用[12]。由于人類ACOT11與肥胖相關(guān)[19]，所以這些發(fā)現(xiàn)可以使ACOT11作為治療代謝綜合征的獨(dú)特思路。

3結(jié)論與展望

ACOTs家族包含多種酶，它們能水解脂肪酰輔酶A形成FFA和CoA。這些酶參與多種細(xì)胞過程，但主要被認(rèn)為在脂質(zhì)代謝中起重要作用。ACOTs的主要功能大致有以下幾點(diǎn)：（1）可以清除由β氧化而產(chǎn)生的對生物體不利的短鏈產(chǎn)物，促進(jìn)脂肪酸的降解功能;（2）維持脂肪?；o酶A、FFA和CoA在適當(dāng)?shù)乃揭允股矬w保持正常的生理活動;（3）作為一些轉(zhuǎn)錄因子的配體，參與信號傳導(dǎo)、胞內(nèi)運(yùn)輸、囊泡出芽和內(nèi)吞作用等有關(guān)的細(xì)胞系統(tǒng)與功能。盡管催化相同的酶促反應(yīng)，ACOTs家族成員可以分為兩個(gè)不同的組：Ⅰ型和Ⅱ型。這2種類型的酶沒有共同的結(jié)構(gòu)元素或序列同源性，屬于類似酶。而Ⅰ型酶中的各個(gè)酶具有高度的序列同源性，可以稱之為同源酶;Ⅱ型酶雖序列相似度不高，但具有共同的結(jié)構(gòu)特征。在功能方面，Ⅰ型酶在過氧化物酶體和線粒體中起作用，主要控制脂肪酰基輔酶A氧化的速率。Ⅱ型酶則在脂質(zhì)酰基輔酶A分子的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮更直接的作用，即控制它們的氧化方向，而不是復(fù)雜的脂質(zhì)合成。關(guān)于ACOT11，其結(jié)構(gòu)主要包含2個(gè)形似熱狗的HotDog域和1個(gè)START域，但是它的擬配體結(jié)合位點(diǎn)尚未確定。該基因的作用大致分為以下幾點(diǎn)：（1）減少生物體內(nèi)的能量消耗并保存體內(nèi)熱量;（2）ACOT11的表達(dá)使FFA過度產(chǎn)生會引起胰島素的拮抗作用、炎癥和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用;（3）在基礎(chǔ)代謝率較高的動物中，該基因會使動物保存體內(nèi)較多熱量而存活下去。然而，在基礎(chǔ)代謝率一般或者營養(yǎng)充足的情況下，熱量消耗得越少，動物自身的脂肪堆積就會越多，與肥胖有關(guān)的疾病就會越容易產(chǎn)生，這對動物本身反而大大不利。

盡管在過去的幾十年中，ACOTs在生化和生物學(xué)方面已得到相對較多的研究，但對其生理功能的探索卻是滯后的，許多關(guān)鍵問題仍然存在。另外，近些年來的研究極大地?cái)U(kuò)展了目前對ACOT11及其家族基因的了解，尤其是在小鼠和人類中該基因的新進(jìn)展表明其在疾病的發(fā)病機(jī)理中起著關(guān)鍵作用，但是許多精確的生理功能尚未完全被發(fā)掘。因此，ACOT11及其家族基因的生物學(xué)作用正待進(jìn)一步研究，以揭示其在常見疾?。òǚ逝职Y、糖尿病和非乙醇性脂肪肝疾?。┑闹委熤械莫?dú)特功能。

參考文獻(xiàn)：

[1]Cohen D E. New players on the metabolic stage：how do you like them acots？[J]. Adipocyte，2013，2（1）：3-6.

[2]Hunt M，Alexson-Stefane H. The role Acyl-CoA thioesterases play in mediating intracellular lipid metabolism[J]. Progress in Lipid Research，2002，41（2）：99-130.

[3]Hunt M C，Yamada J，Maltais L J，et al. A revised nomenclature for mammalian acyl-CoA thioesterases/hydrolases[J]. Journal of Lipid Research，2005，46（9）：2029-2032.

[4]Brocker C，Carpenter C，Nebert D W，et al. Evolutionary divergence and functions of the human acyl-CoA thioesterase gene （ACOT） family[J]. Human genomics，2010，4（6）：411-420.

[5]Ishizuka M，Toyama Y，Watanabe H，et al. Overexpression of human acyl-CoA thioesterase upregulates peroxisome biogenesis[J]. Experimental Cell Research，2004，297（1）：127-141.

[6]Hunt M C，Karianne S，Kase B F，et al. Characterization of an acyl-CoA thioesterase that functions as a major regulator of peroxisomal lipid metabolism[J]. Journal of Biological Chemistry，2002，277（2）：1128-1138.

[7]Hunt M C，Alexson S E H. Novel functions of acyl-CoA thioesterases and acyltransferases as auxiliary enzymes in peroxisomal lipid metabolism[J]. Progress in Lipid Research，2008，47（6）：405-421.

[8]Hunt M C，Anna R，Westin M A K，et al. Analysis of the mouse and human acyl-CoA thioesterase （ACOT） gene clusters shows that convergent，functional evolution results in a reduced number of human peroxisomal ACOTs[J]. Faseb Journal Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology，2006，20（11）：1855-1864.

[9]Hunt M C，Nousiainen S E B，Huttunen M K，et al. Peroxisome proliferator-induced long chain Acyl-CoA thioesterases comprise a highly conserved novel multi-gene family involved in lipid metabolism[J]. Journal of Biological Chemistry，1999，274（48）：34317-34326.

[10]Cantu D C，Chen Y，Reilly P J. Thioesterases：a new perspective based on their primary and tertiary structures[J]. Protein Science，2010，19（7）：1281-1295.

[11]Krause K，Weiner J，Hones S，et al. The effects of thyroid hormones on gene expression of Acyl-Coenzyme A thioesterases in adipose tissue and liver of mice[J]. European Thyroid Journal，2015，4（Suppl.1）：59-66.

[12]Zhang Y Z，Li Y X，Niepel M W，et al. Targeted deletion of thioesterase superfamily member 1 promotes energy expenditure and protects against obesity and insulin resistance[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2012，109（14）：5417-5422.

[13]Cannon B，Nedergaard J. Brown adipose tissue：function and physiological significance[J]. Physiological Reviews，2004，84（1）：277-359.

[14]Han S X，Cohen D E. Functional characterization of thioesterase superfamily member 1/Acyl-CoA thioesterase 11：implications for metabolic regulation[J]. Journal of Lipid Research，2012，53（12）：2620-2631.

[15]Chen D Q，John L，Zhao H，et al. Human brown fat inducible thioesterase variant 2 cellular localization and catalytic function[J]. Biochemistry，2012，51（35）：6990-6999.

[16]Cooper D E，Young P A，Klett E L，et al. Physiological consequences of compartmentalized Acyl-CoA metabolism[J]. Journal of Biological Chemistry，2015，290（33）：20023-20031.

[17]Anderson C M，Stahl A. SLC27 fatty acid transport proteins[J]. Molecular Aspects of Medicine，2013，34（2-3）：516-528.

[18]Yu K，Takagi-Sakuma M，Kitahara M，et al. Characterization of mouse homolog of brain acyl-CoA hydrolase：molecular cloning and neuronal localization[J]. Brain Research Molecular Brain Research，2002，98（1/2）：81-92.

[19]Adams S H，Chui C，Schilbach S L，et al. BFIT，a unique acyl-CoA thioesterase induced in thermogenic brown adipose tissue：cloning，organization of the human gene and assessment of a potential link to obesity[J]. Biochemical Journal，2001，360（1）：135-142.

[20]Tillander V，Alexson S E，Cohen D E. Deactivating fatty acids：acyl-CoA thioesterase-mediated control of lipid metabolism[J]. Trends in Endocrinology & Metabolism，2017，28（7）：473-484.

[21]Yamada J. Long-chain acyl-CoA hydrolase in the brain[J]. Amino Acids，2005，28（3）：273-278.

[22]Kirkby B，Roman N，Kobe B，et al. Functional and structural properties of mammalian acyl-coenzyme A thioesterases[J]. Progress in Lipid Research，2010，49（4）：366-377.

[23]Yamada J，Kurata A，Hirata M，et al. Purification，molecular cloning，and genomic organization of human brain long-chain acyl-CoA hydrolase[J]. Journal of Biochemistry，1999，126（6）：1013-1019.

[24]Bikesh D，Yatrik S，Insook K，et al. The acyl-CoA thioesterase Ⅰ is regulated by PPARalpha and HNF4alpha via a distal response element in the promoter[J]. Journal of Lipid Research，2007，48（8）：1781-1791.

[25]Kuramochi Y，Nishimura S I，Takagi-Sakuma M，et al. Immunohistochemical localization of acyl-CoA hydrolase/thioesterase multigene family members to rat epithelia[J]. Histochemistry & Cell Biology，2002，117（3）：211-217.

[26]Xia C Y，Dong R L，Chen C，et al. Cardiomyocyte specific expression of Acyl-CoA thioesterase 1 attenuates sepsis induced cardiac dysfunction and mortality[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications，2015，468（4）：533-540.

[27]Yang S L，Chen C，Wang H，et al. Protective effects of acyl-CoA thioesterase 1 on diabetic heart via PPAR alpha/PGC1 alpha signaling[J]. PLoS One，2012，7（11）：e50376.

[28]Cheng Z J，Song F，Shan X Y，et al. Crystal structure of human thioesterase superfamily member 2[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications，2006，349（1）：172-177.

[29]Stavinoha M A，Rayspellicy J W，Essop M F，et al. Evidence for mitochondrial thioesterase 1 as a peroxisome proliferator-activated receptor-α-regulated gene in cardiac and skeletal muscle[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，287（5）：E888-E895.

[30]Leng X J，Wu X F，Tian J，et al. Molecular cloning of fatty acid synthase from grass carp （Ctenopharyngodon idella） and the regulation of its expression by dietary fat level[J]. Aquaculture Nutrition，2012，18（5）：551-558.

[31]Westin M A K，Hunt M C，Alexson S E H. The identification of a succinyl-CoA thioesterase suggests a novel pathway for succinate production in peroxisomes[J]. Journal of Biological Chemistry，2005，280（46）：38125-38132.

[32]Hunt M C，Greene S，Hultenby K，et al. Alternative exon usage selectively determines both tissue distribution and subcellular localization of the acyl-CoA thioesterase 7 gene products[J]. Cellular & Molecular Life Sciences，2007，64（12）：1558-1570.

[33]Ellis J M，Wong G W，Wolfgang M J. Acyl coenzyme A thioesterase 7 regulates neuronal fatty acid metabolism to prevent neurotoxicity[J]. Molecular & Cellular Biology，2013，33（9）：1869-1882.

[34]Yang J W，Czech T，Yamada J，et al. Aberrant cytosolic acyl-CoA thioester hydrolase in hippocampus of patients with mesial temporal lobe epilepsy[J]. Amino Acids，2004，27（3/4）：269-275.

[35]Hunt M C，Tillander V，Alexson S E H. Regulation of peroxisomal lipid metabolism：the role of acyl-CoA and coenzyme A metabolizing enzymes[J]. Biochimie，2014，98（1）：45-55.

[36]Hung Y H，Chan Y，Chang Y，et al. Fatty acid metabolic enzyme acyl-CoA thioesterase 8 promotes the development of hepatocellular carcinoma[J]. Oncology Reports，2014，31（6）：2797-2803.

[37]Tillander V，Nordstrom E A，Reilly J，et al. Acyl-CoA thioesterase 9 （ACOT9） in mouse may provide a novel link between fatty acid and amino acid metabolism in mitochondria[J]. Cellular & Molecular Life Sciences，2014，71（5）：933-948.

[38]Naoya S，Kazuki O，F(xiàn)umihide I. Mouse cytosolic acetyl-CoA hydrolase，a novel candidate for a key enzyme involved in fat metabolism：cDNA cloning，sequencing and functional expression[J]. Acta Biochimica Polonica，2002，49（4）：937-945.

[39]Yasuhiro H，Htromi A，Masahiko I，et al. Enzymatic and transcriptional regulation of the cytoplasmic acetyl-CoA hydrolase ACOT12[J]. Journal of Lipid Research，2013，54（8）：2049-2059.

[40]Matsunaga T，Isohashi F，Nakanishi Y，et al. Physiological changes in the activities of extramitochondrial acetyl-CoA hydrolase in the liver of rats under various metabolic conditions & nbsp[J]. European Journal of Biochemistry，2005，152（2）：331-336.

[41]Keishi K，Wu M K，Agate D S，et al. Interacting proteins dictate function of the minimal START domain phosphatidylcholine transfer protein/StarD2[J]. Journal of Biological Chemistry，2007，282（42）：30728-30736.

[42]Wei J，Kang H W，Cohen D E. Thioesterase superfamily member 2 （Them2）/acyl-CoA thioesterase 13 （Acot13）：a homotetrameric hotdog fold thioesterase with selectivity for long-chain fatty acyl-CoAs[J]. Biochemical Journal，2009，421（2）：311-322.

[43]Kawano Y，Ersoy B A，Li Y，et al. Thioesterase superfamily member 2 （Them2） and phosphatidylcholine transfer protein （PC-TP） interact to promote fatty acid oxidation and control glucose utilization[J]. Molecular & Cellular Biology，2014，34（13）：2396-2408.

[44]Maira S M，Galetic I，Brazil D P，et al. Carboxyl-terminal modulator protein （CTMP），a negative regulator of PKB/Akt and v-Akt at the plasma membrane[J]. Science，2001，294（5541）：374-380.

[45]Zhao H，Martin B M，Bisoffi M，et al. The Akt C-terminal modulator protein is an acyl-CoA thioesterase of the hotdog-fold family[J]. Biochemistry，2009，48（24）：5507-5509.

[46]Zhuravleva E，Gut H，Hynx D，et al. Acyl coenzyme A thioesterase them5/acot15 is involved in cardiolipin remodeling and fatty liver development[J]. Molecular & Cellular Biology，2012，32（14）：2685-2697.

[47]Parcellier A，Tintignac L A，Zhuravleva E，et al. Carboxy-terminal modulator protein （CTMP） is a mitochondrial protein that sensitizes cells to apoptosis[J]. Cellular Signalling，2009，21（4）：639-650.

[48]Alpy F，Tomasetto C. START ships lipids across interorganelle space[J]. Biochimie，2014，96：85-95.

[49]Leesong M，Henderson B S，Gillig J R，et al. Structure of a dehydratase-isomerase from the bacterial pathway for biosynthesis of unsaturated fatty acids：two catalytic activities in one active site[J]. Structure，1996，4（3）：253-264.

[50]Pidugu L S，Maity K，Ramaswamy K，et al. Analysis of proteins with the ‘hot dog fold：prediction of function and identification of catalytic residues of hypothetical proteins[J]. BMC Structural Biology，2009，9：37.

[51]Dillon S C，Bateman A. The Hotdog fold：wrapping up a superfamily of thioesterases and dehydratases[J]. BMC Bioinform，2004，5.

[52]Alpy F，Tomasetto C. Give lipids a START：the StAR-related lipid transfer （START） domain in mammals[J]. Journal of Cell Science，2005，118（13）：2791-2801.

[53]Forwood J K，Thakur A S，Gregor G，et al. Structural basis for recruitment of tandem hotdog domains in acyl-CoA thioesterase 7 and its role in inflammation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2007，104（25）：10382-10387.

[54]Swarbrick C M D，Roman N，Cowieson N，et al. Structural basis for regulation of the human acetyl-CoA thioesterase 12 and interactions with the steroidogenic acute regulatory protein-related

lipid transfer （START） domain[J]. Journal of Biological Chemistry，2014，289（35）：24263-24274.

[55]Mandel C R，Benjamin T，Liang T. Crystal structure of human mitochondrial acyl-CoA thioesterase （ACOT2）[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications，2009，385（4）：630-633.

[56]Shabalina I G，Backlund E C，Bar-Tana J，et al. Within brown-fat cells，UCP1-mediated fatty acid-induced uncoupling is independent of fatty acid metabolism[J]. Biochimica et Biophysica Acta，2008，1777（7/8）：642-650.

[57]胡曉維，靳聰飛，劉新峰，等. 牛ACOT11基因克隆及其編碼蛋白生物信息學(xué)分析[J]. 天津農(nóng)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，22（3）：1-6.

[58]Gregor M F，Hotamisligil G S. Inflammatory mechanisms in obesity[J]. Annual Review of Immunology，2010，29（1）：415-445.黃俊，梁士劼. 利用聯(lián)合生物加工生產(chǎn)纖維素乙醇的研究進(jìn)展[J]. 江蘇農(nóng)業(yè)科學(xué)，2021，49（2）：18-23.